人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病



人类疱疹病毒6，7，8型感染性疾病，HHV-6，7型是引起幼儿急疹和高热惊厥的重要病因，HHV-8型是卡波济肉瘤的致病因子，并与艾滋病相关性淋巴系统肿瘤的发生直接相关，HHV-6，7，8型是严重威胁人类健康的新病毒。

1概述

人类疱疹病毒(humanherpesvirus，HHV)6，7，8型是近十年发现的疱疹病毒，临床致病范围广。HHV-6，7型是引起幼儿急疹和高热惊厥的重要病因，HHV-8型是卡波济肉瘤的致病因子，并与艾滋病相关性淋巴系统肿瘤的发生直接相关，HHV-6，7，8型是严重威胁人类健康的新病毒。

2病因

(一)发病原因1.HHV-6美国Salahuddin等于年从6例各种淋巴增生性疾病患者外周血单核细胞(PBMCs)中分离出一种新病毒，其后的研究证明其基因构型与人类疱疹病毒特别是与CMV有66%同源性，属于β-疱疹病毒科，于年定名为HHV-6。HHV-6具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征，病毒颗粒呈圆形，由个壳粒组成20面体对称的核衣壳，直径90～nm;外面由皮质粒组成皮质层，厚约20～40nm;最外面覆盖一层脂质膜，表面有不规则糖蛋白突起，核心是线状双链DNA缠绕在一核心蛋白周围形成轴丝;成熟释放的病毒颗粒直径～nm，HHV-6的基因组为～kb，能编码70多种产物，包括早期即刻蛋白IE-A和IE-B。在电镜下无法将HHV-6与其他疱疹病毒区分开，但可用DNA杂交，PCR或用HHV-6特异的多克隆或单克隆抗体以免疫荧光抗体法将其与其他疱疹病毒区别开，HHV-6虽然与疱疹病毒属中的巨细胞病毒最接近，但这两种病毒之间没有抗体交叉反应性。2.HHV-7Frenkel等于年首次从一健康成人外周血T淋巴细胞中分离出HHV-7，此后又从一患慢性疲劳综合征患者体内分离出该病毒，病毒颗粒直径约为nm，HHV-7有囊膜，与HHV-6，CMV同属于β-疱疹病毒科，基因研究显示HHV-7与HHV-6和HCMV的DNA同源性较高，HHV-7可在脐带血单核细胞和正常人外周血淋巴细胞中培养，方法类似HHV-6，此病毒也常存在于健康成人的唾液中。3.HHV-8Chang等于年用PCR方法从合并卡波济肉瘤(KS)艾滋病患者的肉瘤组织中发现HHV-8DNA，当时将这种与某些疱疹病毒具有很高同源性的病毒命名为KS相关疱疹病毒(KSHV)，后更名为HHV-8。HHV-8的形态学特性与其他疱疹病毒相似，是最大的疱疹病毒，其DNA为kb。(二)发病机制它们的共同特性是对淋巴细胞具有亲嗜性。HHV-6有2种变型(variant)，变型A和B，两种变型在核苷酸水平上的同源性在最保守的基因为95%～99%，而在差异最大的部位则有75%，有人提出HHV-6的这两种变型应当被列入两种不同的属，不同变型在引起儿童或成人感染方面的亲嗜性可能不同，与其他疱疹病毒相似，HHV-6在人类引起原发感染，并在感染消退之后，该病毒的基因组可在宿主细胞内长期潜伏存在，此病毒有若干糖蛋白，其中gH糖蛋白可能在该病毒进入细胞引起感染以及使受感染细胞融合中起主要作用。HHV-7对T淋巴细胞有很强的亲嗜性。基因分析表明HHV-8属于γ-2疱疹病毒属中的一个新成员，是该属中惟一可感染人类的病毒，如果从艾滋病患者B淋巴细胞中检测到HHV-8，则预示患者可能要发生KS，HHV-8感染可发生于所有类型的KS患者，该病毒除可以感染B淋巴细胞外，还可以感染KS肉瘤组织的间质细胞，纺锤体细胞等。

3症状

小儿人类疱疹病毒6，7，8型感染性疾病的症状:高热斑丘疹疱疹皮炎眼睑浮肿惊厥咳嗽扁桃体充血腹泻肝脾肿大肌痛1.HHV-6感染引起的疾病HHV-6原发感染后，其核酸可长期潜伏于体内，HHV-6的核酸主要潜伏在外周血单核细胞，唾液腺，肾及支气管的腺体内，在一定条件下，HHV-6可被激活，引起再感染，HHV-6激活机制尚不清楚，研究显示体内存在HIV，EB病毒，麻疹病毒，巨细胞病毒感染时，可激活HHV-6。(1)幼儿急疹(exanthemasubitum，ES)：幼儿急疹是婴幼儿常见的一种以高热，皮疹为特点的疾病，多发生于春秋季，无性别差异，典型临床表现是：①发热1～5天，体温多达39℃或更高。②热退后出疹，皮疹为红色斑丘疹，分布于面部及躯干，可持续3～4天，部分患儿软腭可出现特征性红斑(Nagayamasspots)。③其他症状：包括眼睑水肿，前囟隆起，咳嗽，腹泻，惊厥等。典型体征除皮疹外一些患儿颈部淋巴结肿大。年首次从ES患者外周血多形核白细胞分离出HHV-6，此后又从ES患者CD4，CD8，CD3，单核细胞/巨噬细胞分离到HHV-6，应用中和试验测定ES疾病不同阶段的HHV-6抗体，其结果阳性率为18%～%，目前已确认HHV-6感染是引起ES的病因，绝大多数ES由HHV-6B组感染引起，极少由A组感染引起。(2)高热惊厥及神经系统并发症：儿童原发或再激活HHV-6感染后只有40%表现为ES，60%并不出现典型ES症状，而只以发热为临床表现，对以发热为表现的急诊患儿的病因学检查发现，39.6%是由HHV-6感染引起，研究证实，由HHV-6感染引起的高热惊厥占高热惊厥病因的30%～70%，曾有人观察到，在例患急性热性疾病而被送到急诊室的2岁以下儿童中，34例(14%)有原发性HHV-6感染的证据，感染证据包括从高热惊厥患儿脑脊液中检测到HHV-6DNA，HHV-6IgG抗体滴度恢复期较急性期增高≥4倍，HHV-6IgM抗体阳性等，部分患儿高热惊厥后可出现脑海马的硬化，进而引起癫痫发作。除引起高热惊厥外，HHV-6原发感染还可引起其他严重的中枢神经系统疾病如脑膜炎或脑炎，从脑炎患者脑脊液中可检测到HHV-6DNA及抗体，HHV-6感染引起中枢神经系统症状的发病机制可能是在急性HHV-6感染后，HHV-6以潜伏形式持续存在于脑脊液及外周血淋巴细胞中，部分病人只存在于脑脊液中，HHV-6再激活后可引起高热惊厥或脑炎，有研究对13例健康成人脑组织进行检查，在其中11例的前额外皮层，基底神经节标本中检测到HHV-6DNA，从而证实有潜伏感染。(3)非嗜异性传染性单核细胞增多症(nonheterophile-negativeinfectiousmononucleosis)：传染性单核细胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)原发感染引起的自限性淋巴细胞增生性疾病，HHV-6感染也可引起IM，病人年龄与典型EBVIM相似。①临床表现包括：A.发热，病程较EBV性IM长，部分患者可超过30天。B.有咽峡炎，扁桃体充血，肿大，覆盖假膜。C.肝脾肿大。D.腹膜后淋巴结肿大。E.视力模糊。②实验室检查与EBV性IM不同的是：A.嗜异性凝集试验为阴性。B.血象，外周血中非典型淋巴细胞明显增高，CD38细胞数量增多。C.病因学检查，在急性期可检测到HHV-6IgM抗体，IgG抗体在恢复期增高≥4倍。由于HHV-6可被HSV，CMV，EBV激活，或与这些病毒形成双重感染，因此，在排除其他病毒感染存在后才能确定HHV-6感染病因是IM。(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)病：本病是首先由日本人发现的一种坏死性淋巴结炎性疾病，目前在美国，欧洲及亚洲一些地区均有报道，临床发病女性多于男性(2∶1～4∶1)，好发年龄为10～60岁，尤以10～40岁多见，临床表现以快速进展的颈部淋巴结疼痛或无痛性肿大为其典型症状，伴咽痛，畏寒，肌痛等症状，除颈部淋巴结肿大外，锁骨上，腋下，臂淋巴结也可受累，肝脾肿大少见，淋巴结肿大可持续数月，偶尔可发生纤维化，病理改变以副皮质区的扩大及淋巴滤泡活化为其特点，副皮质区也可消失，扩大及消失的改变可在同一淋巴结内见到，局灶性坏死也是其特点，但并不是其固有特点，浸润细胞为多形核细胞，但以巨噬细胞为主，巨噬细胞围绕在单个或灶性坏死淋巴细胞周围。在KF病急性期可测到HHV-6IgM抗体，恢复期HHV-6IgG抗体有4倍增高，另外，从大量KF淋巴组织中检测出HHV-6DNA和抗原，表明HHV-6是引起KF的病因。(5)器官移植后感染：接受心，肾，肝，骨髓移植的一些病人在移植后一段时间HHV-6IgG抗体可以出现明显增高，另外研究者曾从移植病人的移植器官，淋巴细胞，巨噬/单核细胞，骨髓，肺组织分离出HHV-6病毒，已经证实，移植后发生的HHV-6感染，其中50%以上为感染再激活，再激活时间在骨髓移植病人平均为移植后80天，范围39～天，HHV-6再激活时，临床上可出现发热及白细胞减少，骨髓移植后，HHV-6再激活可引发间质性肺炎和脑炎，移植后HHV-6感染的再激活可引发对移植器官的排斥，因此，移植后应密切检测有关项目，骨髓移植后应密切监测HHV-6IgM，IgG抗体水平，必要时考虑应用抗病毒药治疗HHV-6感染，以避免并发症和排斥反应的发生。有不少研究报告表明，一些疾病或综合征的发生可能与HHV-6感染相关，但其因果关系尚未完全确定，这些疾病包括慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome，CFS)，Sj?gren综合征(干燥综合征)，系统性红斑狼疮(SLE)，非典型性淋巴细胞增生症，脊髓发育不良，慢性骨髓及髓外增生性疾病，淋巴细胞性白血病，特发性淋巴细胞减少性紫癜，血小板减少性紫癜(我国学者报告，从一组血小板减少性紫癜病例的41%血中检出了HHV-6的DNA)，噬血细胞综合征，川崎病等，在这些疾病的发生和发展过程中，存在HHV-6活动感染的证据，但其因果关系均未十分确定，有待更进一步的研究加以证实。2.HHV-7感染引起的疾病虽然流行病学研究证实，HHV-7感染普遍存在，但到目前为止，幼儿急疹是惟一明确的与HHV-7感染存在因果关系的疾病，HHV-7感染引起的其他疾病范围尚在研究之中。(1)幼儿急疹(ES)：最近的研究证实，HHV-7感染是引起幼儿急疹的另一病原，可占幼儿急疹病因的10%，在HHV-7发生血清转化的病人中，ES的检出率为47%，由HHV-7感染引起的ES，约30%有既往ES发作史，2次发作间隔几个月不等，第1次ES的病因多由HHV-6感染引起，HHV-7与HHV-6感染引起的ES的临床表现相似，病因学检查可测到HHV-7IgM抗体，HHV-7DNA及HHV-7IgG抗体恢复期有≥4倍增高，从部分病人可分离到HHV-7。(2)高热惊厥与神经系统并发症：Torigoe曾报告2例由HHV-7感染引起的ES患儿，除ES表现外，还伴发高热惊厥和偏瘫症状，从病人外周血单核细胞及唾液中分离出来的病毒经免疫荧光，PCR，核酸内切酶分析证实为HHV-7病毒，2例病人恢复期HHV-7抗体滴度均呈4倍增高，而HHV-6抗体无变化，此外1例病人脑脊液中HHV-7抗体滴度也有增高，这提示，HHV-7感染是引起这2例患儿惊厥及偏瘫的病因，因此当病人出现与幼儿急疹相关的神经系统症状时，除考虑HHV-6感染外，还应考虑HHV-7感染的可能性。(3)其他疾病：除上述疾病外，婴儿肝炎综合征，单核细胞增多症样疾病，慢性疲劳综合征和移植后感染的也可能与HHV-7感染有关，但仅见个例报道，有待进一步研究。3.HHV-8感染引起的疾病HHV-8初次感染后，该病毒基因以整合状态存在于淋巴细胞内，基因不表达，表现为潜伏感染，在一定的条件下病毒被激活，但其活化机制还不清楚，HHV-8作为一种新的DNA肿瘤病毒，可引起上皮细胞，内皮细胞及淋巴细胞的增生和转化，最终导致肿瘤的形成，此病毒可能通过两种机制发挥致癌作用，第一，病毒原癌基因通过引起宿主细胞DNA突变而直接刺激细胞增生，第二，受HHV-8感染的细胞通过释放生长因子刺激瘤细胞生长，目前已明确HHV-8感染与下述疾病的发生密切相关。(1)卡波济肉瘤(Kaposissar







































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