慢性活动性EB病毒感染性肠炎一例

来源：中华病理学杂志

作者：施伟，姜支农　　

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患者男，55岁。反复发热伴腹泻11年。年因腹痛腹泻伴发热入院，肠镜提示横结肠、降结肠和乙状结肠黏膜弥散片状溃疡，底部凹凸不平，局部呈结节样增生，覆脓苔，质脆，使肠腔节段性狭窄；直肠黏膜血管纹理模糊水肿。临床考虑为炎症性肠病，予以柳氮磺吡啶治疗。年患者因发热伴颌下肿大曾行鼻咽部活检，病理结果为（右鼻咽部）黏膜慢性炎。患者反复腹痛、腹泻、发热，自年一直服用美沙拉嗪治疗。此次因反复发热5d伴腹泻1d于年7月21日入院，体温最高38.9℃，畏寒，伴头痛头晕，四肢乏力，腹泻为水样便，6次/天。血液分析提示白细胞计数高。血清胆红素和血清肌酐测定均正常。血清学试验甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和HIV病毒均为阴性。大便培养分析、测试粪便寄生虫及虫卵阴性。上腹部CT平扫及增强扫描示升结肠肠壁增厚水肿伴周围渗出，邻近多发小淋巴结显示，考虑炎症性肠病。电子肠镜示回盲部黏膜充血水肿，回盲瓣变形。升结肠、横结肠和直肠黏膜充血水肿，多发大小不等的溃疡，表面覆白苔。降结肠和乙状结肠黏膜充血水肿，多发溃疡瘢痕。

病理检查：镜下观察：结直肠黏膜水肿，全层见多量淋巴细胞、浆细胞浸润，部分上皮内见中性粒细胞（图1，图2）；隐窝结构改变不明显，偶见隐窝炎及隐窝脓肿，局部可见溃疡形成（图3）。免疫组织化学染色：CD3散在阳性，CD20阳性，CD56阴性，Ki－67示低增殖活性。因该患者反复发热，肠黏膜全层炎性改变，隐窝结构保存，形态无法诊断溃疡性结肠炎，也不像普通感染（一般的感染往往黏膜表层炎性改变较明显），怀疑其是否存在特殊病原体感染，行EBER检测，结果阳性，提示EB病毒感染（图4）。

　　图1患者年肠镜活检标本，结肠黏膜隐窝保存，间质水肿，黏膜全层见炎性细胞浸润HE低倍放大

　　图2患者年肠镜活检标本，结肠黏膜隐窝轻度改变，黏膜全层慢性炎性细胞浸润HE低倍放大

　　图3结肠黏膜全层见淋巴浆细胞浸润，偶见隐窝脓肿HE高倍放大

　　图4患者EBER呈阳性原位杂交高倍放大

　　病理诊断：慢性活动性EB病毒感染性肠炎。

　　讨论：

　　EB病毒属于疱疹病毒γ亚科，在人群中广泛感染，感染率高达90%以上，可终身潜伏于记忆性B细胞。儿童时期的感染通常无明显症状，青少年感染多为自限性的传染性单核细胞增生症，持续的活动性感染一般发生在免疫受损的宿主，可伴发相关疾病甚至死亡，极少数可以转为慢性活动性EB病毒感染。慢性活动性EB病毒感染不仅见于儿童和青少年，也可见于成年和老年人，但成年发病极为少见。肠道的EB病毒感染仅有少数病例报道，可见于EB病毒感染伴发炎症性肠病的患者[1]。

　　本例患者反复发热伴腹泻11年，发病时间较长，多次肠镜检查结果均显示结直肠黏膜充血水肿，数次可见糜烂与溃疡，数次肠镜活检病理切片镜下观察均可见结直肠黏膜固有层水肿，淋巴细胞浸润，偶见隐窝炎及隐窝脓肿，隐窝结构保存，EBER阳性。慢性活动性EB病毒感染性肠炎诊断明确。患者鼻咽部可见EB病毒感染，提示有EB病毒全身感染存在，肠炎可能为全身感染的一部分。

　　慢性活动性EB病毒感染性肠炎与炎症性肠病合并EB病毒感染在临床诊断上不易鉴别。炎症性肠病具有较为特征性的肠镜检查所见，患者未见肠黏膜铺路石样改变或纵形溃疡等克罗恩病的典型内镜表现，亦未见累及直肠的弥漫性连续性炎性病变等溃疡性结肠炎的表现；病理切片检查未见明显隐窝结构改变、潘氏细胞化生、黏膜基底部浆细胞增多等溃疡性结肠炎的病理改变，亦未见肉芽肿及幽门腺化生等克罗恩病的表现，内镜和病理检查均不能诊断为炎症性肠病。患者在首次肠镜活检显示EBER为阳性，提示彼时即有EB病毒感染，也支持单纯性EB病毒感染性肠炎的可能性较大。

　　年Straus[2]提出慢性活动性EB病毒感染的诊断标准，目前美国国立卫生研究院（NationalInstituteofHealth，NIH）应用的慢性活动性EB病毒感染诊断标准与年Okano等[3]修订的诊断标准相近，包括：严重疾病病程（如高烧、肝脾肿大等）超过3或6个月；血清EB病毒抗体滴度增高，抗CVA－IgG，抗EA－IgG≥，或抗EBNA2，和/或EB病毒DNA负荷（拷贝数）升高；有主要器官受累及的组织学证据，如间质性肺炎、骨髓造血细胞减少、色素膜炎、淋巴结炎、持续性肝炎或脾大；受感染组织中EB病毒阳性T/NK细胞数量增多（EBER＋/LMP1＋）；排除其他疾病。本例患者反复发热腹泻，有结肠受累依据，结合病理切片检查证实，血清EB病毒IgG抗体阳性，慢性活动性EB病毒感染性肠炎诊断明确。

　　慢性活动性EB病毒感染可以引起淋巴细胞增殖性疾病（LPD），临床表现为发热、淋巴结病变、血象中高EB病毒DNA复制以及组织学和分子学证实EB病毒相关器官疾病[4]。由于慢性活动性EB病毒感染诱发的LPD临床表现和预后与EB病毒相关淋巴瘤极为相似，故已不再视为感染性疾病，年9月8—9日在美国NIH召开的关于非免疫缺陷性EB病毒相关淋巴细胞增殖病（EBV－associatedlymphoproliferativedisorders,EBV－LPD）讨论会上[5]，将其正式命名为EB病毒阳性淋巴组织增殖性疾病，又根据病变中主要细胞组成分为EB病毒阳性B细胞LPD、EB病毒阳性T/NK细胞LPD。慢性活动性EB病毒感染诱导的B细胞LPD临床极为少见[6]，临床大多数病例报道为T/NK细胞LPD。本例患者病理切片镜下检查未见大量淋巴细胞浸润，免疫组织化学染色未见T细胞、B细胞增生情况，淋巴细胞成分较杂，Ki－67阳性指数不高，故不考虑EB病毒阳性淋巴组织增殖性疾病。

　　慢性活动性EB病毒感染目前缺乏统一有效的规范化治疗，阿昔洛韦、更昔洛韦等一般抗病毒治疗并无确切疗效。α干扰素和白细胞介素2等免疫调节治疗也被认为无效。糖皮质激素和环孢素A等免疫抑制剂可能有一定的作用，但不能长期缓解[7]。异基因造血干细胞移植为根治手段之一[8，9]，但是由于慢性活动性EB病毒感染患者常有多器官损害及并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大，故需综合考虑。EB病毒特异性免疫过继治疗具有临床应用前景[10]。慢性活动性EB病毒感染总体预后不良，病死率高，多数病例症状持续存在或病情进展，相当一部分的患者于发病5年内因严重并发症或发展为T/NK细胞淋巴瘤死亡[11]。

　　慢性活动性EB病毒感染性肠炎发病率较低，临床无特异表现，与炎症性肠病及淋巴组织增生性疾病难以鉴别，且该疾病有进展为淋巴瘤的可能，故临床上出现反复腹痛腹泻伴有长期发热的患者，尤其伴发全身症状的患者，如果出现肠黏膜活动性炎性病变，隐窝结构保存，且有黏膜全层炎性病变，在考虑炎症性肠病的同时，也需要考虑慢性活动性EB病毒感染性肠炎，以免造成漏诊误诊，贻误病情。

　　本例患者的HE切片上可见到黏膜全层炎性改变、隐窝炎和隐窝脓肿等改变，这些改变也可见于炎症性肠病，容易引起误诊，虽然这些改变为非特征性，但仍需要引起我们的重视。

　　参考文献：

　　[1]KarlitzJJ,LiST,HolmanRP,etal.EBV-associatedcolitismimickingIBDinanimmuno 　　[2]StrausSE.Thechronicmononucleosissyndrome[J].JInfectDis,,（3）：-.

　　[3]OkanoM,KawaK,KimuraH,etal.ProposedguidelinesfordiagnosingchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection[J].AmJHematol,,80（1）：64-69.

　　[4]AttygalleAD,CabeadasJ,GaulardP,etal.PeripheralT-cellandNK-celllymphomasandtheirmimics;takingastepforward-reportonthelymphomaworkshopoftheXVIthmeetingoftheEuropeanAssociationforHaematopathologyandtheSocietyforHematopathology[J].Histopathology,,64（2）：-.DOI:10./his..

　　[5]CohenJI,KimuraH,NakamuraS,etal.Epstein-Barrvirus-associatedlymphoproliferativediseaseinnon-immuno 　　[6]KimuraH,MorishimaT,KaneganeH,etal.PrognosticfactorsforchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection[J].JInfectDis,,（4）：-.

　　[7]CohenJI,JaffeES,DaleJK,etal.CharacterizationandtreatmentofchronicactiveEpstein-Barrvirusdisease:a28-yearexperienceintheUnitedStates[J].Blood,,（22）：-.DOI:10./blood--11-.

　　[8]OkamuraT,HatsukawaY,AraiH,etal.Bloodstem-celltransplantationforchronicactiveEpstein-Barrviruswithlymphoproliferation[J].Lancet,,（）：-.

　　[9]GotohK,ItoY,Shibata-WatanabeY,etal.Clinicalandvirologicalcharacteristicsof15patientswithchronicactiveEpstein-Barrvirusinfectiontreatedwithhematopoieticstemcelltransplantation[J].ClinInfectDis,,46（10）：-.DOI:10./.

　　[10]SavoldoB,HulsMH,LiuZ,etal.AutologousEpstein-Barrvirus（EBV）-specificcytotoxicTcellsforthetreatmentofpersistentactiveEBVinfection[J].Blood,,（12）：9-.

　　[11]陆晓茜，高举。慢性活动性EBV感染诊治进展[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，，18（5）：-.DOI:10./j.issn.-..05..

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