探案发热皮疹淋巴大,谈瘤色变二代测序巧

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作者：李冰、金文婷、马玉燕

审阅：胡必杰、潘珏

一、病史简介

女性，62岁，江西人，-06-18医院感染病科

主诉：反复发热1年，淋巴结肿大8月，多发皮肤斑丘疹2月。

现病史：

-07-27无明显诱因出现发热伴干咳，Tmax40℃，3天后左眼视力下降，医院查血WBC15.2X10^9/L，N73%，Hb87g/L，ESRmm/h，CRPmg/L，PCT＜0.25ng/ml，自身抗体、浅表淋巴结彩超无殊，胸部CT示右肺上叶磨玻璃结节(0.5cm)。予氟喹诺酮类抗感染，体温峰值下降，左眼视力无明显改善，考虑视神经炎，嘱专科就诊。之后体温常波动于37-38.5℃。

-11-20因双侧颈部及锁骨上淋巴结肿大，无明显疼痛，行右锁骨上淋巴结穿刺，病理未见恶性肿瘤细胞。查血清蛋白电泳、免疫球蛋定量、本周蛋白测定检查阴性。医院嘱定期随访。此后仍反复发热，Tmax38.5℃左右，经抗感染治疗后体温可暂时下降，但停药后再次发热。

-03-01因发热伴淋巴结肿大再次收入医院，查WBC37.8X10^9/L，N78.5%，Hb90g/L，中性中幼粒1%，中性晚幼粒1%。CRPmg/L，EBV-DNA、CMV-DNA、弓形虫抗体、风疹病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体均（-），T-SPOT.A/B:0/0；骨髓穿刺涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比增高，粒系增生明显活跃伴核左移，红、巨二系增生活跃，血小板散在、成簇、成堆较多见。彩超：胰腺旁低回声结节，双侧颈部多发低回声结节，均考虑肿大淋巴结。经左氧氟沙星抗感染2周后，体温下降，淋巴结稍缩小，左眼视力较前稍好转，予以出院，但出院后仍有发热。

2月前颈肩及前胸出现成片红色斑丘疹伴瘙痒，且颈淋巴结进行性增大，逐渐出现双侧腋下、腹股沟淋巴结肿大伴疼痛。-05-22行左腋下淋巴结切除，病理：淋巴组织增生显著，个别核大细胞，部分区见多灶中性粒细胞浸润。医院病理会诊：淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞及组织细胞浸润，伴小血管增生，结合形态和免疫表型，倾向淋巴组织反应性增生伴局灶不典型增生。

-05-31医院，行颈部皮疹皮肤活检，病理：角化过度，角化不全，棘层增生肥厚，灶状海绵水肿，皮突延长，真皮浅层血管轻度扩张，血管周围见散在的炎细胞浸润，呈慢性皮炎改变；皮屑真菌直接镜检阴性。

-06-18因诊断不明，收入我科。

既往史及个人史：否认高血压、糖尿病。年右眼因劈柴砸伤，至今视力不佳；年因急性阑尾炎行阑尾切除术。患者青霉素皮试阳性，牛奶、大豆、海鲜过敏。

二、入院检查（-06-18)

T37.7℃，Pbpm，R22次/分，BP/77mmHg

面颈部、前胸和腋下皮肤见密集分布红色斑丘疹，按压不褪色。耳前、耳后、颌下、颏下、颈部、锁骨上窝、腹股沟均可触及肿大淋巴结，质韧，表面光滑，部分融合，较大者约3*3cm，伴触痛，表面无窦道。

血常规：WBC32.06X10^9/L↑；N%81.1%↑；PLTX10^9/L↑；Hb72g/L↓

尿常规(-)；粪常规(-)；粪隐血：1+；

炎症标志物：CRP62.9mg/L↑；ESRmm/H↑；PCT0.23ng/ml；

生化：ALT/AST14/19U/L；Alb27g/L↓；LDHU/L；IgG23.87g/L↑；IgG41.16g/L；IgEg/L↑；免疫固定电泳(-)；

自身抗体：ANA核仁1:↑，余正常；

肿瘤标志物：（-）；

隐球菌荚膜抗原：(-)；G试验(-)；

T-SPOT(A/B)：0/0；

抗HIV抗体、梅毒抗体(-)；EBV、CMV、风疹及单纯疱疹病毒IgM均：(-)；

心电图：正常

心超：静息状态下超声心动图未见异常（左室射血分数66%）

三、临床分析

病史特点：患者老年女性，病程1年余，主要表现为发热、全身多发淋巴结肿大、以及面颈部、前胸和腋下皮肤密集分布红色斑丘疹，血WBC和炎症指标（ESR和CRP）升高明显，抗感染治疗体温可下降，但停药后又常有低热。外周血涂片曾发现中晚幼粒细胞，但骨穿、淋巴结和皮肤活检，均未发现肿瘤证据。诊断与鉴别诊断考虑如下：

感染性疾病：患者反复发热，病程长达1年，多次查白细胞、CRP及ESR均明显升高，要考虑感染性疾病可能。感染部位是淋巴结，还是其他隐匿部位感染（如腹盆腔深部脏器脓肿、心内膜炎、颅脑等），感染病原体是否为特殊病原体引起的慢性感染（如结核或非结核分枝杆菌、诺卡菌、真菌、巴尔通体、病毒、寄生虫等）。病史中氟喹诺酮类药物治疗可能有效但不持久，提示细菌类感染可能大。可行心脏彩超、腹盆腔增强CT、头颅MRI检查，必要时行PET/CT检查寻找感染靶点；另一方面，可做血清学、再次淋巴结或皮肤活检做微生物包括培养和宏基因二代测序（mNGS）、组织病理等检查，多方面寻找感染病原体。

肿瘤性疾病：包括血液系统肿瘤和实体肿瘤。本例出现长期、反复发热，伴全身多发淋巴结肿大，高度怀疑淋巴瘤。虽然患者外院曾行淋巴结活检、皮肤活检及骨髓穿刺涂片检查，均未发现肿瘤依据，但由于疾病进展，组织病理可能发生变化，可完善PET/CT检查寻找代谢较高的病变部位再次活检，必要时重复骨穿明确诊断。另外，实体肿瘤广泛淋巴结转移亦不能除外，实体肿瘤所致不明原因发热中以肾上腺及肾脏肿瘤最为常见，也可通过全面的影像学检查来明确。

风湿免疫性疾病：如成人Still病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等风湿免疫性疾病均可出现发热、皮疹伴淋巴结肿大的表现。该患者存在发热、白细胞显著升高及皮疹，需考虑不典型成人Still病，但需排除其他原因所致的发热后再做判断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

06-18因患者IgE异常升高，送特异性IgE及寄生虫抗体检测。考虑到特殊病原体感染不能除外，外周血送NGS检查，并予多西环素0.1gq12h抗感染。

06-20行PET/CT检查：1.炎性病变累及全身多处淋巴结（双侧颈部、锁骨区、腋窝、皮下多处肌间隙、胸内、腹盆腔、腹膜后和双侧腹股沟）、鼻咽部及左侧口咽部可能，脾脏、骨髓增生性改变，结合临床判断是否为淋巴瘤累及；2.右肺上叶尖段磨玻璃结节。

06-21特异性IgE报告：总IgE＞0KIU/L，各致敏原IgE均阴性。寄生虫抗体报告：阴性。

06-24根据皮肤科会诊意见，在左腋下皮损处行皮肤活检。将外院左腋下肿物病理切片送我院病理科会诊。

06-24行右腋窝淋巴结穿刺活检，组织送微生物培养及NGS检测，淋巴结细菌及真菌涂片（-）、涂片找抗酸杆菌（-）；

06-26病理科结合患者我院右腋窝淋巴结穿刺活检、皮肤活检病理以及外院左腋下肿物病理，考虑病情复杂，肿瘤不除外，建议再次行完整淋巴结挖除活检并行肿瘤基因检测。患者及家属拒绝再次活检，但同意对左腋下淋巴结标本行肿瘤基因检测。

06-27病理科认为血液系统肿瘤不能除外，但无法进一步明确诊断。淋巴结mNGS提示脓肿分枝杆菌，考虑血液系统肿瘤导致免疫低下继发非结核分枝杆菌感染可能，予阿奇霉素0.25gqd+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.4gqd+多西环素0.1gq12h抗脓肿分枝杆菌治疗。

06-28右腋窝淋巴结细菌及真菌培养均阴性，分枝杆菌培养结果未归。

07-02体温平，炎症标志物较前下降，WBC12.4X10^9/L，ESR99mm/h，CRP22.8mg/L，予以出院。嘱在医院继续阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+多西环素抗感染治疗。并等待肿瘤基因检测结果及正式病理报告。

体温变化

出院后随访

年7月初至8月初，患者回医院医院感染病科方案予以抗脓肿分枝杆菌治疗。期间无发热，皮疹较前消退，自觉浅表淋巴结逐渐缩小。

07-15我院肿瘤基因检测结果及正式病理报告：存在T淋巴细胞基因重排阳性，提示为外周T细胞淋巴瘤，非特殊型，鉴于患者病情复杂，建议临床治疗前先行MDT讨论。电话告知患者淋巴结肿瘤基因检测提示外周T细胞淋巴瘤可能。

-08-05为评估疗效，再次收入我院感染病科。入院查体：T36.6℃，颈部和腋下淋巴结明显缩小，皮疹明显消退。实验室检查：血WBC8.95X10^9/L，ESR53mm/h，CRP1.4mg/L，IgEIU/L。

08-05考虑抗脓肿分枝杆菌效果显著，继续阿奇霉素0.25gqd+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.4gqd+多西环素0.1gq12h抗感染治疗。

08-12随访PET/CT：与06-20比较，全身多处（双侧颈部、锁骨区、腋窝、皮下多处肌间隙、胸内、腹盆腔、腹膜后和双侧腹股沟）病变淋巴结较前明显减少、缩小、糖代谢减低，原鼻咽、口咽病灶消失，脾脏、骨髓糖代谢较前减低。

08-14血液科随访：结合临床治疗反应，患者单纯抗感染后效果显著，目前临床诊断T细胞淋巴瘤综合依据不足。

08-16体温平，全身浅表肿大淋巴结进一步缩小，面颈部、前胸和腋下皮肤红色斑丘疹进一步消退，血WBC6.88X10^9/L，ESR34mm/h，CRP0.6mg/L，予以出院。嘱继续原方案回当地治疗，1-2月后再来我科随访。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

脓肿分枝杆菌感染（累及全身多处淋巴结、皮肤）

诊断依据：

患者老年女性，病程1年余，主要表现为发热、全身多发淋巴结肿大，以及面颈部、前胸和腋下皮肤密集分布红色斑丘疹。实验室检查示白细胞升高，CRP、ESR及IgE显著上升，PET/CT提示全身淋巴结肿大伴代谢明显增高，淋巴结组织mNGS检测到脓肿分枝杆菌，予以阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+多西环素针对性抗感染治疗，体温很快转平、皮疹逐渐消退、炎症标志物逐渐降至正常。随访PET/CT见原肿大淋巴结明显缩小且代谢显著降低。综合分析，全身脓肿分枝杆菌感染（累及淋巴结和皮肤）诊断可以建立。值得指出，本例原先临床怀疑淋巴瘤可能，但多次淋巴结和皮肤活检、骨髓穿刺，均不能获得病理确诊。仅一次淋巴结活检为“增生淋巴组织有一定异型性，并可见核分裂象，结合基因重排检测结果，提示外周T细胞淋巴瘤”。但后续2个月，单纯予以抗脓肿分枝杆菌治疗，未予皮质激素或其他抗淋巴瘤治疗，全身淋巴结明显缩小伴PET/CT代谢降低，炎症标志物降至正常，也未再有发热反复等表现，因此淋巴瘤依据不足。

六、经验与体会

发热伴全身淋巴结肿大的感染性疾病中常见病原体包括：分枝杆菌、布鲁氏菌、立克次氏体、螺旋体、球孢子菌、隐球菌、HIV、EBV、CMV、原虫等，mNGS技术对于特殊病原体的检测具有快速、敏感、无偏倚等优势。我们对该患者的外周血及淋巴组织进行了mNGS检测，并在淋巴组织中发现脓肿分枝杆菌，针对这一病原体进行抗感染治疗，最终取得良好的效果。虽然累及淋巴结的非结核分枝杆菌（NTM）以鸟分枝杆菌复合群居多，但文献报道脓肿分枝杆菌的播散性感染可导致淋巴结肿大。该患者为老年女性，出现反复发热及全身多发淋巴结肿大，可能由脓肿分枝杆菌播散性感染所致。

脓肿分枝杆菌作为快速生长的分枝杆菌可造成人体各个器官的感染，近年来老年人发病率呈上升趋势，以皮肤软组织感染最为常见。脓肿分枝杆菌引起的皮肤感染可表现为丘疹、结节、溃疡、疤痕以及多种形式混合存在的皮疹，常由微小的创伤、美容治疗、穿刺和脓肿分枝杆菌的播散性感染所致。该患者老年女性，面颈部、前胸和腋下等多处皮肤见密集分布的红色斑丘疹，据文献报道这种多发性皮疹往往是脓肿分枝杆菌沿淋巴系统播散的结果。皮肤脓肿分枝杆菌感染的组织病理学可见真皮血管周围淋巴细胞的浸润以及深部真皮中由嗜酸性粒细胞、浆细胞和巨细胞引起的肉芽肿。该患者皮肤活检见真皮浅层小血管周围炎细胞浸润，真皮深层可见异物巨细胞反应，与脓肿分枝杆菌所致皮疹相符。

PET-CT既往常用于肿瘤性疾病的诊断与鉴别诊断，由于感染性病灶亦出现糖代谢增高的表现，且代谢增高往往早于解剖形态的改变，故该技术目前也越来越多地应用于发现感染灶并引导活检部位。该患者根据PET-CT提示进行浅表淋巴结活检，后期通过PET-CT随访了解疾病转归，随访结果为抗感染治疗增加信心并最终排除了血液系统肿瘤。

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医院感染病科

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