脾氨肽口服冻干粉报告汇编

第一章：脾氨肽口服冻干粉生物学及免疫学特性

（一）脾氨肽口服冻干粉生物学特性

（1）皮肤试验：至今观察脾氨肽口服冻干粉活性的方法主要还是根据人体的皮肤迟发型变态反应。Lawrence等人自年以来成功地对人进行有关细菌性（结核菌素、白喉杆菌类毒素、双链酶、链球菌M蛋白）、霉菌性（白色念珠菌素、球孢子菌素）、病毒性及移植性抗原等迟发型变态反应的转移试验，在次试验中有次转移成功，阳性率为92％。转移某一迟发型变态反应能否成功，主要决定于两方面的条件。首要条件是供体对该种抗原（如结核菌素或白色念珠菌素）的皮肤试验要呈强阳性反应，取这种供体自细胞中的脾氨肽口服冻干粉方能引起转移免疫反应。若供体对该种抗原皮肤试验仅呈弱阳性反应，这种供体血中的自细胞无转移迟发型变态反应的能力。另一条件还要求有相当数量的细胞数，一般需要0.1mL（8.5×10细胞）压积的白细胞，才能引起全身性转移作用。一般接受脾氨肽口服冻干粉18～24h后，受体皮肤试验可阳转，而且反应的程度与供体相似。试验显示，PPD皮试阴性的健康人，口服脾氨肽口服冻干粉后，皮肤试验阳转率高达85％，明显高于安慰剂组（20％），表明脾氨肽口服冻干粉具有恢复重建受体细胞免疫的功效。

（2）体外分析：脾氨肽口服冻干粉目前尚无满意的体外分析方法，我们认为白细胞移动抑制试验，可初步解决脾氨肽口服冻干粉活性定量分析。现将常用的活性分析方法介绍如下：

①白细胞移动抑制试验：Brandes和Goldenberg从Epstein-Barr病毒抗体阳性健康人制备脾氨肽口服冻干粉，将此脾氨肽口服冻干粉与EB病毒阴性人的白细胞相作用，后者若遇到鼻咽癌抗原便产生特异白细胞移动抑制现象，说明脾氨肽口服冻干粉能将鼻咽癌抗原的免疫性特异地转移给正常白细胞，并能用体外方法测定。根据脾氨肽口服冻干粉在体外可诱导接触相应抗原的淋巴细胞，产生移动抑制因子，且效应与脾氨肽口服冻干粉的活性和剂量相关。我们采用琼脂糖平皿打孔一步法，以PPD为抗原，将能够产生20％移动抑制的脾氨肽口服冻干粉剂量定为一个活力单位，依据试验结果计算脾氨肽口服冻干粉制剂的活力，从而初步解决了脾氨肽口服冻干粉活性定量分析方法。

②淋巴母细胞转化试验：Ascher等人用培养液代替水透析白细胞匀浆，所得脾氨肽口服冻干粉在体外能使非致敏淋巴细胞变成致敏状态，后者在相应抗原存在下，其F14G—胸腺嘧啶核苷掺入的程度比抗原存在下的非致敏淋巴细胞强30倍，表明脾氨肽口服冻干粉可提高淋巴母细胞转化率。

③趋化性活性测定：Gallin和Kirkpatrick用葡聚糖G-25凝胶层析将脾氨肽口服冻干粉制剂分成若干组分，发现其中有一个组份对中性细胞趋化性活力最强，此组份在体内亦能引起迟发型变态反应。其趋化性活力不被抗人补体C或C抗体抵消，证明脾氨肽口服冻干粉制剂中的趋化性物质不是补体成分。

④T淋巴细胞受体的测定：有人发现人体淋巴细胞经45℃加热1h将能与羊红细胞结合的受体释放出来，所以这种经热处理的淋巴细胞失去形成花环的性质，若将这种淋巴细胞与脾氨肽口服冻干粉混合并于4℃放置1h，这种淋巴细胞又能与羊红细胞形成花环。有人认为脾氨肽口服冻干粉含有淋巴细胞的受体，所以这种方法可作为体外的一种非特异性分析方法。

（二）脾氨肽口服冻干粉免疫学特

（1）反应迅速：脾氨肽口服冻干粉能很快激活受体的淋巴细胞，使之处于抗原反应状态。这一特点说明脾氨肽口服冻干粉的作用不是主动免疫，因一般抗原引起机体致敏需要1～2周。

（2）维持时间长：正常人由脾氨肽口服冻干粉获得的迟发型变态反应可维持数月至一年。

（3）具备特异性免疫反应：现知脾氨肽口服冻干粉具有免疫特异性，例如某供体对结核菌素（OT）阳性但对双链酶（SK．SD）阴性，若受体接受脾氨肽口服冻干粉前对这二种抗原均呈阴性反应，接受供体的脾氨肽口服冻干粉24h后，再进行皮试，结果皮肤反应的情况与供体一样，对OT阳性，对SK．SD阴性。这个例子说明脾氨肽口服冻干粉具有免疫特异性，这种特异性取决于供体的免疫状态。

（4）存在非特异性免疫反应：在临床应用脾氨肽口服冻干粉治疗的病人，测定其淋巴细胞对植物血球凝集素的反应在增强趋势；花环形成细胞亦有增多的趋势；有些病例在接受脾氨肽口服冻干粉治疗前对二硝基氯苯（DNCB）接触性变态反应阴性，治疗后阳转。我们采用DNCB致敏小鼠的方法，对比观察口服和腹注脾氨肽口服冻干粉对正常、化疗、菏瘤小鼠皮肤迟发型超敏反应（DTH）试验表明，口服和腹注都能提高小鼠皮肤DTH，且普遍高于对照组。这些例子说明脾氨肽口服冻干粉可非特异地增强机体的细胞免疫反应。

（5）无抗原性：人们将脾氨肽口服冻干粉与自细胞匀浆免疫佐剂混合注射于家兔并经常用脾氨肽口服冻干粉强化，始终测不出抗脾氨肽口服冻干粉的抗体，用自细胞免疫的家兔只产生对白细胞匀浆的抗体，而与脾氨肽口服冻干粉反应不出现沉淀线，还测定了长期应用脾氨肽口服冻干粉病人的血清，亦不与脾氨肽口服冻干粉产生沉淀线。用豚鼠进行过敏反应试验，豚鼠对脾氨肽口服冻干粉制剂不产生过敏反应。这些结果表明，受体由脾氨肽口服冻干粉激活的获得性免疫不引起机体的抗原抗体反应。

第二章：脾氨肽口服冻干粉的功能及作用原理

现知脾氨肽口服冻干粉可能具有下列作用：

（1）特异地将供体某一特定细胞免疫转移给受体；

（2）非特异地增强受体的细胞免疫体系；

（3）改善单核细胞与含IgG复合体结合的能力；

（4）具有促进干扰素及淋巴因子释放的机能。

脾氨肽口服冻干粉为什么会具有如此巨大的生物学效应，是通过什么环节发挥作用的，现将近年来的一些看法概括于下：

根据人体长期使用脾氨肽口服冻干粉及脾氨肽口服冻干粉与完全佐剂混合注射于家兔均不产生抗体的事实，说明脾氨肽口服冻干粉不是一般的免疫原。又根据服用脾氨肽口服冻干粉后能很快发生效应的特点，也不同于一般的主动免疫。细胞免疫不能用抗体转移，制剂中检查不出蛋白质，所以也排除了脾氨肽口服冻干粉为抗体被动免疫的可能性。脾氨肽口服冻干粉经DNase、胰RNase、胰蛋白酶及胃蛋白酶处理后，活性仍然存在，因此，排除了脾氨肽口服冻干粉为生物学大分子物质DNa或RNa的可能性。再者根据Sephadex凝胶过滤或超速离心法，指明脾氨肽口服冻干粉的分子量小于，有人甚至认为其分子量仅在～，因此其信息量不足以起直接的模版作用。目前有人设想脾氨肽口服冻干粉的作用可能是起传递免疫信息给正常淋巴细胞，或作为正常淋巴细胞的去抑制剂（Derepressor），或作为淋巴细胞受体的调节剂。通过脾氨肽口服冻干粉的作用，可诱导非致敏淋巴细胞或处于静止状态的淋巴细胞合成膜上特异抗原的受体，或使原有的受体暴露出来，从而成为致敏淋巴细胞。如图1所示。

脾氨肽口服冻干粉致敏淋巴细胞引起迟发型皮肤变态反应，可能系致敏淋巴细胞与靶细胞（如肿瘤细胞、抗原性改变的自身细胞、组织相容性抗原不同或微生物寄生的细胞）相遇，即发起细胞免疫反应。这种反应包括下列几方面，如图2所示：

1．致敏淋巴细胞直接发挥细胞毒作用而杀伤靶细胞——简称杀伤效应。

2．致敏淋巴细胞与靶细胞或相应抗原接触时，可合成释放十余种可溶性淋巴因子（Lymphokines），通过这些因子及其他免疫活性细胞的相互配合而对靶细胞起杀伤作用一简称协同效应。

3．致敏淋巴细胞遇到相应抗原或靶细胞后，可转化成母细胞并进一步分裂增殖，形成更多的特异性致敏淋巴细胞群，以扩大生物效应——简称增殖效应。

4．致敏淋巴细胞与相应抗原或靶细胞接触后，复制释放特异性可使非致敏淋巴细胞直接变成致敏淋巴细胞，以参加细胞反应——简称复制效应。

综上所述，脾氨肽口服冻干粉在维持机体免疫稳定性方面有着重要作用，如图3所示，由于循环血中淋巴细胞带有对付外源或内生异性组织相容性抗原的脾氨肽口服冻干粉，因而起着免疫监督作用，达到排斥抗原性改变的自身细胞和抗细菌性、霉菌性和病毒性细胞内感染的作用。

第三章：脾氨肽口服冻干粉应用的一般原则

鉴于脾氨肽口服冻干粉在触发、恢复和增强机体细胞免疫反应时，无抗原性，不含组织相容抗原，因此进入体内不会被排斥亦不会因抗体的产生而失效。所以口服脾氨肽口服冻干粉是提高机体防御机能的有效措施。

目前，已应用脾氨肽口服冻干粉治疗与细胞免疫机能缺陷有关的疾病，如恶性肿瘤、各种感染、自身免疫疾病和原发性免疫缺陷疾病等。

（一）剂量和疗程

脾氨肽口服冻干粉临床常用剂量为每次2mg，一般隔日一次，急性感染病症以及肿瘤病人放化疗者，视情况每日一次或备增剂量。疗程可因病种不同而有很大差别，例如带状疱疹或单纯性疱疹初期，每天一次，每次可口服2～4mg，连用三天即可痊愈，对肿瘤患者则需较长时间。

对一些慢性病采用每周2～3次，以1个月为一疗程，三个疗程为佳。以后根据具体情况再定。我们认为脾氨肽口服冻干粉的作用方式与其他药物不同，一般药物因在体内被分解或排出体外，所以要维持一定血药浓度，有时每天需给药数次。脾氨肽口服冻干粉进入机体不是本身直接起作用，而是直接作用于受体的淋巴细胞，使之变成致敏淋巴细胞发挥效应。因此，每次用量可大一点，使更多的淋巴细胞转变成致敏状态而发挥有效的作用，一旦已重建免疫后，用药间隔即可适当延长。但有些疾病如慢性肝炎开始时剂量不宜过大，以防过度反应，但疗程宜在半年以上。肿瘤放化疗病人则需加大剂量，增加用药频率，宜较长时间用药。正常人由脾氨肽口服冻干粉而获得的迟发型变态反应可维持数月至一年，至于伴有免疫机能缺陷的病人能维持多久则需靠免疫指标的测定及病情的变化及时增减剂量。

（二）给药途径

一般生物制剂均采用注射法，脾氨肽口服冻干粉口服给药，是通过反复实验和临床，从针剂改变而来，克服了针剂的用药不便和可能引起的医源性感染的机会，且作用和疗效优于注射剂，因此，口服法将是广大患者的最佳选择。

第四章：脾氨肽口服冻干粉临床应用近况

（一）感染

现有的抗菌素对一些寄生于细胞内的病毒、霉菌和细菌作用不明显，体液中的抗体只能中和细胞外的病毒，病毒一旦侵入细胞内，抗体对之无效。因此，利用脾氨肽口服冻干粉增强病人的细胞免疫机能，从而达到抗感染的目的。

脾氨肽口服冻干粉对一些抗菌素难以控制的病毒性和霉菌性感染有比较明显的治疗效果。口服脾氨肽口服冻干粉治疗儿童反复上呼吸道感染97例，结果临床症状明显好转，免疫学指标显著改善，总有效率为91.75％。

我们用脾氨肽口服冻干粉治疗50例HBsAg阳性者，结果12例阴转，26例滴度下降，总有效率为76％。用脾氨肽口服冻干粉治疗小儿慢性乙型肝炎34例，治疗3个月时血清HBVM无明显改变，当治疗到6个月时，ALT陕复正常70.59％，HBeAg阴转41.17％，抗-HBIgM阴转54.55％，明显高于对照组（P＜0.01）；治疗到12个月时，血清HBVM进一步得到改善，并有4例HBsAg阴转。

（二）恶性肿瘤

恶性肿瘤的发生与机体的免疫状态有密切的关系，肿瘤病人往往伴有细胞免疫功能的减退。因此，提高机体免疫功能，调节机体抗病防御机能，可能对肿瘤的治疗有利。我们采用随机双盲对照法，观察脾氨肽口服冻干粉对恶性肿瘤例放化疗后的辅助治疗作用。结果表明，脾氨肽口服冻干粉在改善症状，提高病人生活质量，增强细胞免疫功能方面都有明显功效，临床总有效率为88％，并且对化疗过程中伴发的抗菌素难以控制的病毒性和霉菌性感染有比较明显的疗效。

（三）自身免疫疾病

自身性免疫疾病，往往有细胞免疫功能降低和体液免疫异常亢进现象。近年来，不少资料证明有些自身性免疫疾病与慢性潜伏性病毒的存在有一定关系，用脾氨肽口服冻干粉治疗一些自身免疫疾病具有一定疗效，结果见表一。表一显示脾氨肽口服冻干粉对SLE、DLE和扁平苔癣有一定的治疗作用，31例抗核因子（A-NF）阳性的SLE病人，经脾氨肽口服冻干粉治疗后8例转阴（或滴度显著下降），7例狼疮细胞（LE）阳性的病人中6例转阴，说明脾氨肽口服冻干粉能抑制ANF和LE细胞的形成。此外，23例丙球蛋白过高的SLE患者经脾氨肽口服冻干粉治疗后11例降低，说明脾氨肽口服冻干粉对降低过高丙种球蛋白含量有一定的作用，在治疗前有半数以上的病例伴有细胞免疫反应指标降低现象，经脾氨肽口服冻干粉治疗后获得一定程度的改善。

第五章：脾氨肽口服冻干粉的安全性

根据动物实验证明脾氨肽口服冻干粉无热源反应、无毒性、无过敏性和抗原性，小鼠最大耐受量试验表明，LD50＞mg/kg/d，相当人体临床口服剂量的mg以上，提示脾氨肽口服冻干粉在临床使用安全可靠。

综上所述，可见脾氨肽口服冻干粉是自细胞中的透析或超滤物质，其主要活性成分为核苷酸和肽的复合物，具有触发和增强机体的细胞免疫功能。因此，可作为改善和提高受体细胞免疫缺陷的一种免疫治疗措施。根据近年来临床实践表明，脾氨肽口服冻干粉对某些抗菌素难以控制的病毒性和霉菌性细胞内感染，如流感病毒引起的反复上呼吸道感染和带状疱疹、单纯性疱疹、白色念珠菌感染等有比较良好的疗效；对盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病都有一定的治疗效果；对恶性肿瘤患者有明显的辅助治疗作用；对一些免疫缺陷性疾病也有一定重建免疫的功效。

虽然脾氨肽口服冻干粉的本质、作用原理仍处在探索研究阶段，但20世纪90年代口服脾氨肽口服冻干粉制剂的问世，将为临床免疫功能低下、自身免疫及免疫缺陷性疾病患者带来福音。

预览时标签不可点

转载请注明：http://www.lmpbc.com/nycs/12872.html