全球首个重组新城疫病毒NDV载体新冠

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题记

目前全球研发的新冠疫苗种类主要有核酸疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗、治疗性疫苗、其他载体疫苗。据报道，美国生物科技公司Moderna在当地时间3月16日率先宣布该公司研发的mRNA疫苗开始人体试验。同一天，中医院陈薇院士团队与康希诺生物股份公司（下称“康希诺”）联合开发的重组新冠疫苗（腺病毒载体）也通过了临床研究注册审评，进入I期临床试验，目前首批接种了该疫苗的志愿者已经结束了14天隔离期。由于mRNA疫苗的免疫效果尚未确实，灭活疫苗和重组蛋白疫苗无法产生细胞免疫和粘膜免疫，腺病毒载体疫苗可能存在预先载体抗体干扰，因此，其他病毒载体疫苗的研发具有一定的竞争优势和机会。浙江迪福润丝生物科技有限公司目前已经成功拯救表达新冠完整S蛋白的NDV_COVID-19_S活载体疫苗候选株。经测序鉴定，完整的S基因成功插入到NDV基因组中，并保留特殊的遗传标记（图1）。其重组疫苗候选株生长特性良好，其HA效价可达8.5log2。重组疫苗候选株感染细胞，可以在细胞膜上表达完整的S蛋白，模拟新冠病毒感染细胞，刺激机体产生特异性免疫的关键节点（抗原呈递）的过程（图2）。已启动小鼠动物实验，有望在4月底之前得到初步免疫效果数据。此疫苗有望作为一种新型活载体疫苗，刺激机体产生呼吸道粘膜免疫，与传统的疫苗互相补充，以发挥最佳的免疫效果。图1.NDV_COVID-19_S重组疫苗候选株的基因鉴定。（A）将S基因和部分NDV基因分为三个基因片段，用RT-PCR特异性扩增。（B）特异性扩增片段进行进一步测序鉴定。（C）重组疫苗株含有特异性基因标记（S基因沉默突变CT，去除BamHI位点）图2.NDV_COVID-19_S感染细胞后S蛋白的表达情况。用针对RBD（受体结合域）人源单抗与NDV_COVID-19_S感染细胞发生特异性反应。目前公开报道在研的新冠疫苗主要涵盖:mRNA疫苗，重组蛋白疫苗，全病毒灭活疫苗，腺病毒载体疫苗等。这些疫苗大部分侧重刺激机体产生高水平的循环抗体（血液抗体），而NDV活载体疫苗通过鼻腔接种刺激呼吸道产生粘膜免疫，构筑机体防御的第一道防线，对循环抗体防御会是极大的补充。NDV载体研究充分，安全有效，已用于多种人及动物的传染病疫苗（如禽流感，埃博拉病毒，SARS-Cov等）的开发和人肿瘤治疗研究。NDV新冠活载体有以下优点：(1）呼吸道的粘膜免疫：大量无症状感染者的出现提示疫苗研发应重视呼吸道的粘膜免疫。目前在研的疫苗大多通过注射的方式，可以诱导机体产生循环抗体，使免疫者即使接触到了病毒也可以在很大程度得到保护。但是这些病毒很可能仍可以在初始感染部位（如上呼吸道等）复制而造成局部感染，持续向外界环境排毒，存在感染他人的风险。以往研究表明NDV活载体疫苗是通过鼻腔接种的方式，不仅免疫方便，而且可以刺激粘膜产生分泌型IgA，可以阻止病毒感染初始部位，避免了“健康带毒”的问题，为病毒在人群里清除起到非常重要作用。(2）天然的安全性：由于天然宿主范围的限制，NDV病毒载体对人体安全性良好。NDV在临床上用做溶瘤病毒，肌肉注射PFU的超大剂量未发生任何副作用。在非人类灵长动物实验中，高剂量鼻腔和气管接种，未引起任何临床症状，并且病毒复制仅限于呼吸道。此外NDV为RNA病毒，在细胞质里繁殖，不会与宿主基因组整合，也不会造成对宿主持续感染。(3)载体免疫竞争小：NDV能在人接种的局部区域进行自限性复制，从而引起有效的免疫反应。可以通过鼻腔接种引起局部粘膜免疫和全身的免疫反应。相比痘病毒，腺病毒，疱疹病毒载体等大基因组的DNA病毒载体，NDV只表达7种载体蛋白，减少了载体蛋白和携带外源蛋白对免疫反应的竞争。对于已经使用了产生循环抗体疫苗的免疫者再使用NDV活载体疫苗也会有很好的补充加强免疫作用。(4)无先天抗体干扰：NDV天然宿主是禽类，人体内没有针对NDV的抗体，因此NDV载体疫苗不会受到人体预先存在的抗体干扰。(5）适合工业化生产：容易大规模生产，既可以在鸡胚上高滴度生长又可以在Vero细胞（符合人用疫苗生产）培养。初步估计1枚SPF鸡胚，可以生产出约份疫苗。生产成本极低，工艺成熟稳定，为疫苗的大规模普及（特别在发展中国家）扫清障碍。浙江迪福润丝生物科技有限公司是一家拥有新城疫病毒，流感病毒，逆转录病毒，疱疹病毒，杯状病毒，圆环病毒等多种RNA和DNA病毒基因工程疫苗构建平台的创新科技公司。公司创始人在国内外顶级的病毒学研究机构有多年科研经验，专注于病毒载体和人/动物重大病毒性疾病基因工程疫苗的研究。迪福润丝将持续专注此领域，力争世界领先，为人类和动物健康贡献力量。迪福润丝已完成首轮融资，投资方为树兰俊杰资本旗下生命科技成长基金。制版人：半夏

参考文献

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