病毒性脑炎的诊治研究进展

病毒性脑炎（viralencephalitis，VE）是中枢神经系统感染性疾病，指累及脑膜和脑实质的炎症。各年龄组均可发病，尤其在儿童发病更为常见。流行病学统计研究显示，VE的每年发病率约为3.5/10万-7.4/10万，且病死率和致残率均较高。由于炎症侵犯脑实质的部位不同，临床表现各异，大多数患儿预后良好，但也有少数患儿起病急骤，进展迅速，易造成不同程度的神经系统后遗症，可在短期内死亡，是严重影响世界公共卫生的主要疾病之一。近10年来，随着分子生物技术的不断发展，尤其是分子病毒学的研究，使神经系统病毒感染性疾病发病机制的研究取得了丰硕的成果，尤其是病毒核酸检测为VE的诊断提供了病原学依据，具有广阔的应用前景。本综述重点从VE的发病机制及诊断技术等方面进行讨论。

一、导致病毒性脑炎的相关病原体

目前能够导致VE的病毒种类多种多样，全球各国病原分布情况不同，据统计国内外报道约多种病毒可引起脑炎的病变。其中主要的病原体有肠道病毒、疱疹病毒、虫媒病毒、副粘病毒、弹状病毒及腺病毒等几大种类，还有新发现的西尼罗病毒、博尔纳病毒、靴雪野兔病毒、版纳病毒等。

1.肠道病毒：是引起中枢神经系统尤其是脑膜炎感染的主要病原菌，占10%-20%。主要包括新型肠道病毒（newenterovirus）、柯萨奇病毒（coxsackievirus，CV）、脊髓灰质炎病毒（poliovirus，PV）、艾柯病毒（echovirus，ECHOV）等4种，以前两者为主。据报道，肠道病毒71型（entervirus-71，EV-71）是我国VE和脑膜炎主要的致病因素，其死亡率较高，可造成严重的脑干脑炎。CV分为两个组，包括A组的24个血清型和B组6个血清型，各型别之间无交叉免疫性，所以同一患儿可多次发病，该病毒可造成脑膜炎、神经炎、小脑共济失调等。近年来，手足口病合并中枢神经系统感染大多数病原体为CV-A16或EV-71，特别是EV-71病毒感染，病情进展迅速，且死亡率高，可造成肺水肿、脑干脑炎及呼吸衰竭等严重并发症。PV潜伏期一般为7-14d，易发生在夏秋季节，其临床表现为非特异性发热、无菌性脑膜炎以及麻痹性脊髓灰质炎等。ECHOV总共发现34个血清型，ECHO30型及6型是在我国目前流行的菌株。

2.虫媒病毒：包括乙型脑炎病毒、登革病毒、西尼罗河病毒、靴雪野兔病毒、圣路易脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、波瓦生病毒、科罗拉多蜱传热病毒等，其传播方式为昆虫或节肢动物的叮咬。乙脑系虫媒病毒性脑炎中最常见的，但近20年以来，由于我国环境卫生的改善和预防接种的展开，此病发病率较前明显减少。西尼罗河病毒引起的脑炎起病较急，常伴有高热、意识障碍、头痛、迟缓性瘫痪等症状。靴雪野兔病毒主要发生在美洲，其抗体是在我国广东患脑炎患者中发现的。圣路易脑炎病毒目前仅局限分布在美洲，曾在巴西圣保罗的西北地区暴发流行过，感染该病毒的绝大部分患者表现为亚临床症状，其中大多数患者轻微，但儿童若感染该病毒其病死率很高。截止到目前，我国还没有发现有西尼罗病毒引发疾病的报道。

3.疱疹病毒：该组病毒主要包括单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）、EB病毒（EpsteinBarrvirus，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）。疱疹病毒性脑炎具有病死率高、预后差及后遗症严重的特点，所以早期诊断是其治疗成功的关键。HSV可分为HSV-1型和HSV-2型，95%的单纯疱疹病毒脑炎由HSV-1引起。EBV所致的脑炎占急性病毒性脑炎的5%-18%，近年来该病毒所导致的亚急性或者轻型脑炎应给予重视。EBV感染所致的脑炎大多呈自限性，一般不留后遗症，预后良好。CMV感染所致的脑炎较少见，主要发生在免疫功能缺陷或低下的患儿，这也是引起儿童听力受损最常见的感染因素之一。研究发现小儿VZV所致的脑炎发病率呈逐渐下降趋势，以老年人群发病为主，60-80岁老年人多见。

4.其他引起脑炎的病毒：如腮腺炎病毒、风疹病毒、某些腺病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、逆转录病毒及朊病毒等均可引起VE的发生。此外，还有新发现的博尔纳病毒以及版纳病毒等。研究发现博尔纳病毒与人类神经精神疾病的发生紧密相关。

二、病毒性脑炎的发病机制

VE的发病取决于病毒和宿主两方面的因素，不同种类的病毒感染其发病机制有所相同。以下简单介绍几种我国常见VE的发病机制。

1.肠道病毒感染性脑炎：肠道病毒是引起中枢神经系统感染常见的一种病原体。EV-71病毒感染可导致中枢及周围神经系统的炎症反应，研究发现中枢神经系统组织（脑干及脊髓区域）感染EV-71后可发现EV-71病毒颗粒，且有中性粒细胞样炎症细胞渗出，由此可看出炎症反应和EV-71病毒感染之间存在密切相关性。病毒可侵犯中枢神经系统，影响交感神经中枢的调节，导致颅内压急剧增高，致使机体处于过度应激状态，同时启动交感神经瀑布式反应，使得大量儿茶酚胺释放显著增加，这是导致神经源性肺水肿及心力衰竭的主要发病机制。病毒也可直接侵犯组织细胞导致异常免疫反应，刺激机体产生炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-13、干扰素（interferon，IFN）等，这些升高的细胞因子可以诱发神经细胞凋亡进而导致一系列严重神经系统并发症。研究发现，EV-71病毒感染诱发中枢神经系统炎症反应可能与补体（C3aRl、ClqR、DAF、C4a）激活有关。Shih等研究发现EV-71病毒感染人神经细胞SF后，C3aRl、ClqR、DAF、C4a等补体分子表达明显升高。因此，深入研究补体激活在EV-71感染诱发中枢神经系统炎症反应中的作用，将有助于进一步揭示EV-71的致病机制。

2.虫媒病毒性脑炎：流行性乙型脑炎病毒又称日本脑炎病毒（Japaneseencephalitisvirus，JEV），是一种嗜神经性病毒，易造成中枢神经系统疾病及并发症。携带病毒的蚊虫叮咬人体后，病毒释放入皮下组织，在体内扩增后，进入血液循环形成病毒血症，突破血脑屏障侵入中枢神经系统而致病。JEV通过诱发炎症介质的释放使神经元细胞死亡，并且还进一步调节细胞因子或趋化因子产生细胞的活化和迁移，最终破坏血脑屏障导致脑炎的发生。巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF）是一种介导广泛免疫炎症反应的细胞因子，其在脑炎早期的免疫及晚期炎症过程中发挥非常重要的作用。感染西尼罗病毒后经扩增繁殖形成短暂的病毒血症，随之病毒侵入中枢神经系统及外周淋巴结而导致靶器官受损，是病毒对神经元的直接损害和宿主细胞毒性免疫反应共同作用的结果。Parquet等通过大量体外实验研究发现，凋亡相关基因bax表达增加可诱导典型的细胞凋亡，如染色体凝聚、胞质浓缩、核断裂及固缩以及凋亡小体形成等，经证实JEV导致细胞死亡与凋亡有关，且伴随体内一氧化氮（nitricoxide，NO）表达明显升高。

3.单纯疱疹性病毒性脑炎（HSE）：该病的发生可能不仅与病毒特定的结构特点有关，还与宿主对病毒的耐受力和抵抗力有关。HSV-1神经毒性因子ICP34.5的作用受到广泛

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