CellMolImmunol综述小

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背景：

病毒性脑炎是一种具有高死亡率的破坏性疾病，幸存者经常遭受严重的神经并发症。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)实质固有的免疫细胞，其转换依赖于局部增殖。小胶质细胞表达多种多样的蛋白质，这些蛋白质使它们能够持续感知环境并对变化做出快速反应。在炎症条件下，如中枢神经系统病毒感染，小胶质细胞促进先天和适应性免疫反应，以保护宿主。然而，在病毒感染期间，小胶质细胞与T细胞的相互作用失调可导致小胶质细胞吞噬神经元突触的改变，从而导致神经认知障碍。

简介：

年2月12日，来自德国弗莱堡大学医学院神经病理学研究所的ChintanChhatbar教授和MarcoPrinz教授课题组在CellMolImmunol（一区）杂志上发表题为“Therolesofmicrogliainviralencephalitis:fromsensometotherapeutictargeting”的综述[1]。在本文中，作者总结了小胶质细胞在病毒性脑炎中的作用，提出了未来需要解决的问题，并提出了可能的治疗靶点。

主要结果：

病毒性脑炎的发病率高，并导致长期的神经认知后遗症。

有几种病毒引起脑炎。引起人类脑炎的RNA病毒是典型的人畜共患传染病。病毒从其自然宿主(如鸟类或动物)跳到人类，导致人畜共患感染。引起人类脑炎的重要RNA病毒包括黄病毒科、袍病毒科和横纹肌病毒科。狂犬病毒属于横纹肌病毒科，是急性人畜共患传染病的典型例子，每年在全世界造成6万人死亡。流行性乙型脑炎病毒(JEV)、登革病毒(DenV)、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)属于黄病毒科。JEV目前仅限于东南亚地区，在那里它会导致多达5万人感染，致死率高达30%。在乙脑感染的幸存者中，30%-50%有显著的神经、认知或精神后遗症。

已有文献证明，中枢神经系统炎症或中枢神经细胞功能的改变可导致广泛的行为改变。在病毒性脑炎的情况下，病毒感染与免疫应答介导的基因表达改变相结合，给中枢神经系统生理带来多重改变，最终影响短期和长期的行为。虽然急性行为症状在感染解除后消失，但即使在病原体清除后，持续的免疫反应仍会导致幸存者长期的精神、神经认知和退行性问题。

病毒性脑炎中小胶质细胞和单核细胞的不同作用。

不同的长寿的组织特异性髓细胞，如小胶质细胞、硬脑膜、软脑膜、血管周围和脉络丛巨噬细胞，统称为中枢神经系统相关巨噬细胞(CAMs)，分布在健康的中枢神经系统中。其中，小胶质细胞位于中枢神经实质，并表达髓细胞标记物CX3CR1。与其他组织特异性髓系细胞不同，小胶质细胞和大多数其他cns特异性髓系细胞来自卵黄囊(YS)中的c-KitloCD41lo祖细胞，并不是通过决定性的造血过程获得的。

中枢神经系统病毒感染导致髓细胞在中枢神经系统不同区域的积累。离子化钙结合适配器分子-1(Iba-1)是研究中枢神经系统中髓细胞对病毒性脑炎反应的常用标记物。

图1：小胶质感觉体对中枢神经系统病毒感染的反应至关重要

嘌呤能受体在病毒性脑炎中的作用。

嘌呤能受体是一个进化上保守的受体家族，与核苷酸结合并以自分泌和旁分泌的方式调节细胞反应。嘌呤能受体有三个家族，根据引起的免疫反应，它们被分为两种类型。P1受体包括4个G蛋白偶联的腺苷受体，在与腺苷结合时诱导抗炎反应。P2受体包括6个P2X嘌呤能受体(P2XR)同型三聚体、4个P2XR异型三聚体和8个P2YRG蛋白偶联受体(GPCRs)，它们与三磷酸腺苷(ATP)和/或其他嘌呤或嘧啶核苷酸结合并诱导促炎症反应。

伪狂犬病毒(pseudorabiesvirus,PRV)感染的中枢神经系统模型(一种疱疹病毒感染的小鼠模型)表明，病毒感染的神经元释放的ATP导致小胶质细胞的快速招募，这是通过小胶质细胞上的P2RY12受体的ATP感应介导的。小胶质细胞招募到感染的神经元，导致吞噬来自感染神经元的碎片，这似乎对抑制病毒在中枢神经系统的传播至关重要。

病毒感染后的小胶质病原体感应与免疫应答。

模式识别受体(PRRs)是不同种系编码的膜结合蛋白或细胞质蛋白家族，进化到可以识别外源病原体的成分，称为病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)。小胶质细胞作为中枢神经实质的先天免疫细胞，表达所有的TLRs，这些TLRs能够识别环境中的病毒基因组和核内体腔室。小胶质细胞还表达维甲酸诱导基因I(RIG-I)和黑素瘤分化相关蛋白5(MDA5)，它们识别细胞质中的病毒基因组，以及参与识别细胞质DNA的环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路。

病毒性脑炎中小胶质细胞增加细胞因子反应，然而，由于缺乏明确区分体内小胶质细胞作用的研究，小胶质细胞因子反应的诱导机制及其对病毒性脑炎和相关神经并发症结果的影响尚不完全清楚。

图2：小胶质细胞对中枢神经系统病毒感染反应迅速，并在协调先天和适应性反应中发挥关键作用，以保护宿主

病毒感染期间小胶质细胞作为非冗余抗原提呈细胞。

在病毒性脑炎期间，中枢神经系统T细胞的浸润对宿主的保护是必不可少的。研究表明，主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类蛋白以及共刺激分子CD40和CD86在病毒感染后激活的小胶质细胞表面表达。因此，MHCI类复合物和MHCII类复合物中的多肽分别呈现给CD8+和CD4+T细胞。然而，从目前获得的证据来看，小胶质细胞是否为中枢神经系统中保护宿主的必要抗原呈递细胞尚不清楚。脑炎期间小胶质细胞的耗损突出了它们在中枢神经系统中作为非冗余抗原呈递细胞的作用。在小鼠肝炎病毒(MHV)脑炎期间，通过广泛的非特异性药物治疗PLX的小胶质细胞缺失导致CNS内T细胞的浸润增加，但降低了CD4+T细胞的IFN-γ反应。

图3：脑炎后对神经元的小胶质细胞损伤会导致幸存者的神经并发症

病毒性脑炎慢性期小胶质细胞引起中枢神经系统损伤，导致神经退行性变和神经认知障碍。

与病毒性脑炎相关的神经认知问题的机制尚不完全清楚。然而，最近的研究已经揭示了这一过程的分子机制。经典的补体级联是先天免疫系统的关键组成部分，参与直接杀死病原体。补体通路的许多成分也被小胶质细胞和其他中枢神经系统细胞表达，因为该通路参与了小胶质细胞在出生后早期发育过程中的突触修剪。实验表明，感染西尼罗河病毒和寨卡病毒的突变株能使动物在脑炎后存活更长的时间，从急性脑炎中恢复的小鼠表现出较差的空间学习能力。髓系细胞的突触剥脱和神经元凋亡似乎是诱导抗病毒免疫反应的CNS损伤的共同机制，因为这也发生在病毒déjàvu模型中CD8+T细胞驱动的神经元损伤的背景下。

在T细胞来源的细胞因子如Ifn-γ的刺激下，小胶质细胞通过不同的机制介导CNS损伤，如病毒感染的CNS内突触剥离和诱导神经元凋亡。

结论和展望：

小胶质细胞是居住在中枢神经系统薄壁的先天免疫细胞，有一个感觉体，通过包围病毒感染的神经元来识别和分离它们。脑炎期间小胶质细胞的局部增生使这种先天免疫屏障形成，从而防止病毒在感染后不久在中枢神经系统内传播。在慢性期，小胶质细胞可能是重要的APCs，重新刺激T细胞在中枢神经系统促进适应性免疫，对于保护宿主这是必不可少的。然而，在这一过程中，小胶质细胞也会损害神经元，导致病毒性脑炎相关的神经认知改变。虽然研究表明关键受体参与了这些过程，但其机制细节仍不清楚。嘌呤能受体调节小胶质细胞的运动，但不同的嘌呤能受体在病毒脑炎小胶质细胞中的动态及其对体内小胶质细胞反应的影响尚不清楚。

本文要点：

1、病毒性脑炎具有很高的死亡率和发病率，这反映了我们缺乏对中枢神经系统保护和损害的潜在机制的认识。

2、小胶质细胞是一种先天免疫细胞，存在于中枢神经系统的实质中，在中枢神经系统感染后，利用先天免疫机制控制病毒的传播。

3、小胶质细胞是中枢神经系统中调节感染后适应性免疫反应的非冗余抗原呈递细胞。

4、病毒性脑炎急性期后，小胶质细胞参与中枢神经系统损伤，病毒从中枢神经系统消除后，中枢神经系统损伤并不停止。

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