免疫肿瘤ldquo以毒攻毒rdqu

一、介绍

肿瘤免疫疗法在近年来取得了一系列进展，改变了许多癌症的治疗格局。那究竟什么是免疫治疗呢？简单说来是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的治疗方法，包括细胞免疫治疗和免疫药物治疗。而在众多免疫疗法中，有一个看似较为奇葩的治疗方法——溶瘤病毒免疫疗法。

据20世纪初的病历记载，一位患流行感冒的慢性白血病患者出现了异常白细胞数目减少，据说是感染了野生型病毒而使肿瘤消退，与此同时，一名意大利的医生在一位颈部肿瘤患者的颈部接种狂犬病毒的活疫苗后，也观察到了肿瘤缩小的现象。这些案例不禁让科学家们开始思考，能否用病毒来治疗恶性肿瘤?

二、溶瘤免疫疗法的基本原理

据此“以毒攻毒”的溶瘤病毒疗法进入科学家的研究领域。顾名思义，其核心就是溶瘤病毒——一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，现在较为广泛使用的是直接在瘤内注射为主。该病毒更倾向于感染肿瘤细胞而对正常细胞毒性很弱，可选择性在肿瘤细胞内大量复制繁殖，直至癌细胞裂解、死亡，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。同时，溶瘤病毒还能够被赋予特殊功能，可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白，释放肿瘤特异性抗原，激发机体特异性免疫反应。

三、溶瘤病毒的分类

溶瘤病毒分为两类，一种是野生型病毒及自然变异的弱毒病毒株，即天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，如呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒，但对肿瘤细胞杀伤能力有限，易激活宿主免疫系统被清除掉，难以有效控制病毒病原性；另一种是基因重组溶瘤病毒，即经过人为改造，对于肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒，如甲型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒，是目前临床研究主要的病毒种类。

如今，已成功投入使用的溶瘤病毒主要有：安柯瑞（重组人5型腺病毒），于年4月被中国国家药监局批准上市，它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒，主要用于治疗晚期鼻咽癌。T-Vec(talimogenelaherparepvec)，一种携带GM-CSF的第二代溶瘤性单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，分别在年10月获得美国FDA批准，用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗之后；在年12月获得欧洲的批准，用于治疗未转移至骨骼、脑部、肺部或其它脏器的不可切除的Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤。

目前正在进行临床试验的溶瘤病毒有10多种，以腺病毒、单纯疱疹病毒和痘苗病毒临床应用较为广泛。

临床试验主要集中于黑色素瘤，其次为结肠癌，胃肠道其他肿瘤，胰腺癌和肺癌。

而在临床试验中，VG（一种新型的抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，它同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因，也是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒）在年9月17日通过国家药品监督管理局（NMPA）新药临床研究申请（IND），即将进入中国临床试验，用于实体肿瘤治疗。

四、溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联用

经过一百多年的发展，溶瘤病毒历经野生病毒发现应用、基因改造病毒研发等，现在科学家们对溶瘤病毒有了一些新尝试：与免疫检查点抑制剂疗法结合。如果癌细胞周围的免疫细胞多，那么这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，而免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的“刹车”效应，这些被释放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。而对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点阻断剂也就很难发挥功效。从这一点出发，对于有极少免疫细胞附着的“冷肿瘤”来讲，通过溶瘤病毒的感染，使其抗原暴露进而激活全身免疫，引发强烈的免疫反应，使“冷肿瘤变热”，从治疗效果上看，与免疫检查点抑制剂联用，可以起到“1+12”。

五、溶瘤病毒与CAR-T细胞的结合

溶瘤病毒的另一种合理的组合是与嵌合抗原受体(CAR)重定向的T细胞。CAR-T细胞可以识别肿瘤细胞表面的整个抗原(不受限制的MHC)，通过下调MHCI来最大限度地降低肿瘤细胞逃逸的可能性，一些研究已经证明了使用CAR-T细胞靶向病毒编码抗原的可行性。溶瘤病毒编码一种独特的肿瘤抗原与识别病毒编码抗原的CAR-T的结合具有潜在的协同作用：（1）溶瘤病毒使肿瘤减小；（2）溶瘤病毒在TME中对免疫的正向调节对CAR-T细胞的最佳功能；（3）CAR-T细胞应该能够杀死可能对溶瘤病毒耐药的感染残留癌细胞。

随着科学家对联合免疫治疗研究的逐步深入，外界对溶瘤病毒免疫疗法也越来越认可，相信未来溶瘤病毒免疫疗法将为我们带来更多惊喜，成为肿瘤联合治疗的“新宠”，展现其“以毒攻毒”的独特魅力。

参考文献

[1]《Intravenousdeliveryofoncolyticreovirustobraintumorpatientsimmunologicallyprimesforsubsequentcheckpointblockade》ScienceTranslationalMedicine03Jan

[2]《Neoadjuvantoncolyticvirotherapybeforesurgerysensitizestriple-negativebreastcancertoimmunecheckpointtherapy》ScienceTranslationalMedicine03Jan

[3]KwameTwumasi-Boateng,JessicaL.Pettigrew,Y.Y.EuniceKwok,etal.Oncolyticvirusesasengineeringplatformsfor

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