一例39岁男性严重头痛的流行病学推断和治

检索丨廖丹

翻译丨符文娟郑鹏

审核丨廖丹杨乐

点评丨王任贤

病情介绍

一名39岁的男子因为严重的头痛被送往津医院。

现病史：病人平时身体健康，大约1个月前由于头痛入院。最初头痛为间歇性，然后变为持续性并逐渐加重。病人使用乙酰氨基酚后，病情并没有改善。入院第一天晚上呕吐一次。急诊科评估如下：患者主诉严重的前额疼痛、颈部疼痛、畏光，但无听力丧失、视觉改变、抽搐及新发皮疹等。病人近期无外伤、体重下降、盗汗、咳嗽或呼吸急促等症状。

既往史：入院前一个月，患者被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），使用二甲双胍和格列本脲降血糖。他自述过去没有检测过人体免疫缺陷病毒（HIV），也没有服用其他药物。

个人史：患者为一名长途卡车司机，和妻子、孩子住在郊区。2年前戒酒，但从未吸过烟。他的糖尿病（NIDDM），但他的孩子身体健康。患者在入院前2周去过赞比亚。

入院检查：体温36.8°C，血压/78mmHg，脉搏53次/分钟，呼吸频率18次/分钟。患者神志清，意识正常，有颈强直，其余检查均正常。外周血涂片和疟疾抗原快速检测阴性，由于患者无局灶性神经体征，行腰穿检查协诊。开放的脑脊液压力为25cmH2O（正常值为＜20cmH2O），脑脊液及其他实验室检查结果如表1所示，予青霉素和氯霉素治疗，并开始进行诊断性试验。

表1患者入院实验室数据

注：参考值受很多因素影响，包括患者的种族和所使用的实验室方法，本文中津巴布韦的参考值范围可能不适用于所有的患者。

该男子头痛逐渐加重、颈部疼痛、畏光，这符合脑膜炎的临床表现。引起脑膜炎的原因很多，在无实验室检查结果的情况下，如何确认患者脑膜炎的类型？临床医生做出了流行病学推断。

细菌性或病毒性脑膜炎？

对于一个疑似脑膜炎的患者，需要排除细菌性脑膜炎。虽然在撒哈拉以南的非洲地区，由于细菌感染导致的成人脑膜炎比例比较低，但细菌性脑膜炎仍然应重点考虑。

细菌性脑膜炎最常见是由肺炎链球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌引起。主要由脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎，主要分布在非洲撒哈拉以南半干旱的萨赫勒地区，该地区称为“脑膜炎发生带”。自从年引进A群脑膜炎球菌结合疫苗后，广泛的控制了脑膜炎疫情，但近年来，也偶见由于C群脑膜炎球菌导致的脑膜炎暴发。这位患者来自非脑膜炎疫区的津巴布韦，属于非洲南部，在该地区引起脑膜炎的最常见病原体为肺炎链球菌。WHO将b型流感嗜血杆菌结合疫苗和13价结合型肺炎球菌疫苗列入常规儿童疫苗接种计划后，已使得流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的脑膜炎在儿童中的发病率大幅下降，部分地区成人的发病率也有所下降。细菌性脑膜炎通常表现为突发的头痛、发热、颈项强直和畏光等症状。脑脊液检查通常显示中性粒细胞增多、蛋白含量升高以及糖含量下降（低葡萄糖水平）（表2）。该患者在过去数周内脑脊液血糖水平并没有增加，也没有脑脊液细胞增多，不支持细菌性脑膜炎的诊断。

HIV感染？

首先，病人来自撒哈拉以南的非洲地区，该地区艾滋病的患病率很高，而且引起脑膜炎最常见的病原体与美国和其他高收入国家不同。其次，腰穿测量显示开放性的压力升高，脑脊液送检结果显示白细胞计数小于5/mm3，蛋白质含量升高，葡萄糖含量正常。脑脊液中白细胞的异常低值提示可能有严重的免疫功能低下，更需要确定患者是否有HIV感染。

急性HIV感染？

急性HIV感染者也可出现头痛、颈痛、畏光等症状，脑脊液的典型特点是白细胞计数升高（主要为淋巴细胞）和蛋白质含量升高，临床表现还包括皮疹、发热、咽痛、肌痛等，少数患者有心理状态的变化。而这个病人没有脑脊液细胞增多、皮疹或咽部症状，不能判断为急性HIV感染，且脑脊液中白细胞几乎为零，头痛在1个月内逐渐加重，其他常见的病毒性脑膜炎的病原体，如肠道病毒、单纯疱疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等也均可排除。

慢性HIV感染？

脑膜炎的鉴别诊断容易受到患者免疫状态的影响。在非洲南部的许多地方，HIV感染率在成年人中超过10%，在住院患者中超过70%，艾滋病毒对脑膜炎的发病有很大的影响。

在撒哈拉以南非洲地区（俗称黑非洲），因脑膜炎住院的患者中，85%以上有慢性HIV感染，这表明这名患者很可能感染HIV。HIV感染患者所患亚急性脑膜炎的鉴别诊断范围很广，但是在非洲最常见的病因是新型隐球菌和结核分枝杆菌。在非洲中部、东部和南部，隐球菌性脑膜炎比所有其他类型的脑膜炎更常见。因此，患者的HIV感染状况是诊断的重要考虑因素。如果患者已经感染了艾滋病病毒，最可能的诊断就是隐球菌性脑膜炎和结核性脑膜炎。

但是在医疗资源匮乏的非洲地区，缺乏实验室检测的情况下，这两个诊断往往难以确诊，如何根据临床特征诊断？

隐球菌性脑膜炎?

隐球菌是一种无处不在的酵母菌，最可能的感染途径是在儿童时期吸入。对于免疫功能正常的患者，感染通常表现为无症状或轻度下呼吸道症状。细菌通常会被细胞免疫系统根除，但仍有潜在感染。当存在HIV感染、肝硬化或长期使用糖皮质激素等因素，使机体免疫系统受损，细菌通过血液传播到中枢神经系统而导致发病。对于免疫功能低下患者，NIDDM并不一定增加其罹患隐球菌性脑膜炎的风险，但HIV感染和糖尿病同时存在的话，患此病的可能性将大大增加。

患隐球菌脑膜炎的HIV感染者免疫功能严重受损，CD4细胞计数少于/mm3。这类患者常伴有持续数日或数星期的亚急性或慢性头痛（与本文病例相似）。常见恶心呕吐，但是只有不到一半的患者有发热。所以，本例中患者没有发热，也不能排除隐球菌感染。可有抽搐和局灶性神经体征，特别是在疾病晚期。

隐球菌性脑膜炎患者的脑脊液检查结果多变，高达40%的患者的脑脊液正常。脑脊液白细胞计数一般较低，主要由淋巴细胞组成；中位数计数约20/mm3，只有25%的患者超过/mm3。接受抗逆转录病毒治疗的患者脑脊液白细胞计数通常较高。CSF葡萄糖含量可降低或正常，CSF蛋白水平时有升高（表2）。此患者脑脊液中白细胞计数正常，蛋白水平升高，血糖水平正常，与隐球菌性脑膜炎的诊断一致。

结核性脑膜炎?

结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎具有一些类似的特征。如果患者感染了HIV，首要考虑结核性脑膜炎，因为HIV感染明显增加了结核再发的可能性。在结核病和HIV感染发生率较高的国家如津巴布韦，结核是导致脑膜炎的第二大原因。结核性脑膜炎患者常表现为非特异性症状，包括全身不适、发热、持续1周或2周的头痛（类似于本案例的头痛）。脑脊液结果类似于隐球菌性脑膜炎，尽管常见有脑脊液淋巴细胞异常增多和葡萄糖含量低（表2）。与隐球菌性脑膜炎相比，结核性脑膜炎通常引起脑脊液中白细胞计数明显增高。此患者脑脊液白细胞计数低于5/mm3，葡萄糖水平正常；这些结果有利于隐球菌性脑膜炎的诊断。

表2典型实验室特点：细菌、结核菌、隐形菌和病毒性脑膜炎

如何在医疗资源有限的医疗机构中进行诊断测试？

隐球菌性脑膜炎的诊断试验包括隐球菌抗原检测、墨汁染色法和细菌培养。最敏感的测试是新型隐球菌抗原侧流试验。墨汁染色法通常用于资源有限的机构，但灵敏度只有80%左右。

如果患者体内微生物含量较低，测试的灵敏度随之降低；当脑脊液中酵母细胞＜0/ml时，灵敏度仅40%左右。此外，5%-10%的隐球菌脑膜炎患者出现早期播散性隐球菌感染，外周血检测到隐球菌抗原，脑脊液异常改变，但脑脊液隐球菌抗原检测为阴性。在没有治疗的情况下，许多患者最终隐球菌培养阳性。

结核性脑膜炎的诊断仍然是一个挑战。WHO建议使用核酸扩增试验，如XpertMTB/RIF检测(Cepheid)对结核性脑膜炎进行早期诊断分析。然而，这种测试的灵敏度高度依赖于送检的脑脊液总量，阴性结果不能排除结核性脑膜炎。因此诊断依赖于临床医生的判断。

经讨论认为这个患者可能有隐球菌性脑膜炎，但没有特异的诊断测试，仅仅基于脑脊液分布很难与结核性脑膜炎相区分。

实验室检查结果

住院第二天，患者脑脊液隐球菌抗原检测阳性。住院第三天，HIV检测呈阳性，为HIV1型（HIV-1），CD4+T细胞计数为31/mm3。开始预防性使用磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶防止卡氏肺囊虫肺炎的发生。

最后得出诊断

慢性人类免疫缺陷病毒1型感染患者的隐球菌性脑膜炎。

关于治疗的探讨

一旦隐球菌抗原的检测结果已知，停用青霉素和氯霉素。即开始联合抗真菌治疗，这也针对隐球菌脑膜炎的推荐疗法。由于抗真菌药物的成本，美国与资源受限的医疗机构治疗策略不同。在美国，标准治疗包括两性霉素B（通常是两性霉素B脂质体）联合5-氟胞嘧啶，连用14天的诱导治疗，大剂量氟康唑巩固治疗，再使用低剂量氟康唑进行维持治疗和二级预防。两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，临床显示6个月生存率显著增加；但氟胞嘧啶在美国治疗成本超过美元/天，在资源受限的国家不可能实施。在资源有限的国家，推荐的治疗措施包括两性霉素B去氧胆酸+高剂量氟康唑，即本案例患者所接受的治疗。

为了减轻两性霉素B去氧胆酸的毒性作用，病人接受静脉补液和补充电解质支持治疗。两性霉素导致的肾毒性是众所周知的累积毒性作用；在接受两性霉素B的患者中，严重急性肾损伤相对少见（发生率少于5%），但常见严重的缺钾，甚至可以危及生命。经过两性霉素B去氧胆酸5天的治疗，会有大量的钾和镁从尿液中流失。在资源受限的医疗机构中，规范的监测电解质水平和及时的电解质补充，可将30天生存率提升高达25%。

由于该患者出现颅内压增高（＞20cmH2O），再次行腰椎穿刺。高达65%的隐球菌性脑膜炎患者可发生颅内压增高。颅内压一旦得到控制，死亡风险即降低。对于隐球菌性脑膜炎患者，要达到正常颅内压的标准，脑脊液需要引流的平均量通常为20ml（四分位间距为15-25ml）。如果进行第二次腰椎穿刺治疗，前10天的相对死亡风险可下降70%。该患者接受了联合抗真菌治疗和颅内压增高腰椎穿刺减压治疗。幸运的是，他得到了临床改善，最终恢复顺利。

该患者最后要考虑的就是开始进行抗逆转录病毒疗法的时机。大多数患者出现机会性感染时，CD4+T细胞计数小于50/mm3，早期启动抗HIV治疗生存率较高，但同时也提高了发展为免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险。但是，隐球菌性脑膜炎患者是一个明显的例外，早期开始抗HIV治疗，最初30天的死亡率会增加大约15%，最可能死因就是IRIS。像这样的患者，不管是立即开始HIV治疗还是住院第二周开始治疗均与较高的死亡率相关。脑脊液白细胞数极低（即＜5/mm3）的患者，如果在开始抗真菌治疗后10天内进行HIV治疗，死亡风险会更高。美国的指南建议在开始抗真菌治疗4到6周后，再进行HIV治疗。

基于以上考虑，决定在该患者进行抗真菌治疗大约4周后，开始抗逆转录病毒治疗。出院前，患者接受艾滋病咨询，在HIV门诊登记，并安排门诊随访。2周后患者回到HIV门诊（确诊后4周），开始使用司他夫定、拉米夫定和奈韦拉平进行抗逆转录病毒治疗。开始抗逆转录病毒疗法九个月后，病人的CD4+T细胞计数增加到/mm3。两年半后，患者CD4+T细胞计数上升至/mm3，并停用用于二级预防的氟康唑。四年后，患者继续接受临床治疗，包括每日一次服用替诺福韦、拉米夫定和依法韦仑，患者的HIV-1病毒载量每毫升少于20拷贝。

最终诊断

慢性HIV感染患者感染的隐球菌性脑膜炎。

王任贤教授点评

隐球菌脑膜炎是出现在HIV感染者身上最常见的脑膜炎，举凡感染者出现脑膜刺激症状，尤其是慢性脑膜刺激症状，首先想到的就是隐脑，而非传统的化脓性脑膜炎或病毒性脑膜炎。隐脑也会出现在非HIV感染的宿主，但HIV与非HIV感染者宿主感染的隐球菌不但菌株不同，临床表现不同，连治疗与预后都不同。

感染人的隐球菌称为新型隐球菌，新型隐球菌又分为盖提亚种与新型亚种，盖提亚种只感染非爱滋宿主，新型亚种只感染爱滋宿主。这样的区分只有在艾滋病出现后人类才察觉到这样的差异。盖提亚种存在于尤加利树的花内，每年四月份开花时会喷散出来隐球菌，造成众多非爱滋宿主呼吸道及中枢神经感染爆发，这是与鸟类无相关，且有季节性的疾病。新型亚种存在于野花野草中，一年四季都有，也可以经由鸟类啄食，再由粪便排出而散播，通常只会感染爱滋宿主，连服用免疫抑制剂的人都不是他的易感族群。

隐球菌不论感染何种宿主，致病机制都是一样。隐球菌一定由肺部感染，肺部为原发感染部位，而后继发脑部或皮肤感染。但不论感染何部位?继发或原发?盖提亚种或新型亚种?隐球菌对人体的毒性都很低，临床表现取决于宿主的免疫反应。在非爱滋宿主吸入隐球菌，由于身体是有免疫力的，可在某些人引起很强的免疫反应，造成间质性肺炎，病人以急性喘憋为主要表现。爱滋宿主就很少出现肺部隐球菌感染的症状，以无症状或轻症状感染居多。在脑膜炎，非爱滋宿主通常症状很重，脑压很高，但是菌数很少。非爱滋宿主由于免疫反应强烈，少量隐球菌就能造成严重临床表现，脑脊髓液墨汁染色要找到隐球菌不太容易。治疗也不特别强调抗真菌药物，因为是少菌型感染，使用氟康唑就足够，解除脑压过高以手术引流为最佳手段。此时由于脑脊髓液内细胞数并不多，连直接脑室腹腔留置引流管都是安全的，病人可因早期置放留置引流管而能及早出院，口服氟康唑治疗即可。

爱滋宿主的脑膜炎完全不同于非爱滋宿主的脑膜炎，此时由于免应反应不强烈，脑脊髓液内必须累积较大量的隐球菌才有能力对病人产生临床症状，脑脊髓液墨汁染色也很容易就能诊断出隐球菌，但此时病人的临床症状异常轻微。这是一种多菌型感染，治疗重点为抗真菌药物，目前美国的治疗指南建议使用两性霉素B加上氟胞嘧啶，病人的脑压增加也是因为菌多所致，脑室腹腔留置引流管常会造成阻塞，并不推荐。缓解脑压可用短期引流或间断引流。

非爱滋宿主的隐球菌感染流行于亚洲及澳洲，美国以爱滋宿主的隐球菌病居多，治疗指南的制订也是以爱滋宿主为标的做的调研。大夫在应用指南时一定要先弄清楚是哪个亚族群或哪个亚种感染，才能更有效率的照顾病人。

文献来源：DavidR.Boulware.Case8-:A39-Year-OldZimbabweanManwithaSevereHeadache.NEnglJMed.Mar16;(11):-

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图文编辑：宋小船

审稿：陈文森卢先雷

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