NEJM综述带状疱疹后遗神经痛
在近期出版的新英格兰医学杂志上，发表了一篇由英国布里斯托大学RobertW.Johnson博士和伦敦帝国学院AndrewS.C.Rice博士撰写的指南性综述，根据现有文献证据提出了带状疱疹后遗神经痛的治疗策略，并根据作者经验提出了临床推荐意见。现将全文翻译如下，以飨读者。
1.临床问题
带状疱疹后遗神经痛（postherpeticneuralgia）是最常见的带状疱疹慢性并发症，也是最常见的感染后神经痛类型。
在感觉神经节中休眠的带状疱疹病毒（varicella–zostervirus，VZV）如果发生再活化，就会导致带状疱疹发作；通常表现为累及单个皮区的急性、痛性水疱疹，一般数周后可自愈。带状疱疹病毒是一种嗜神经组织的疱疹病毒，通常是在患者儿童时期感染水痘时侵入感觉神经元。
带状疱疹后遗神经痛是一种复合性神经病理性疼痛，这种疼痛是带状疱疹侵袭期外周神经持续损伤的直接结果。在带状疱疹急性期可观察到从皮肤至脊髓的神经组织都会发生病理性损伤。按照惯例，将带状疱疹后遗神经痛定义为“至少在急性带状疱疹出疹后90天内持续发生额累及皮区的疼痛”。
在带状疱疹后遗神经痛的临床研究和病例报道中常使用Likert量表，该量表的评分范围为0分（完全无痛）到分（可能发生的最严重疼痛）；临床上将有意义带状疱疹后遗神经痛的最小阈值定为40分（但有时将≥30分也认为有意义）。
带状疱疹后遗神经痛的发病率和患病率根据所采用定义的不同而有所差异，但是大约有五分之一的带状疱疹患者在起病后3月报告有疼痛发生，有15%的患者会在起病后2年报告有疼痛发生；大约有6%的患者在上述两个时间点均报告有至少在30分以上强度的疼痛。
一项随访带状疱疹患者4年的纵向研究发现，距离带状疱疹起病的时间越久，有疼痛自发缓解的患者比例就越低（图1）。对从英国全科医学研究数据库（UnitedKingdomGeneralPracticeResearchDatabase）中得到的数据进行分析，发现带状疱疹后遗神经痛（定义为起病后3月出现的疼痛）的发病率在50-54岁年龄组为8%，而到80-84岁年龄组上升至21%。
图1：带状疱疹起病后各时间段的疼痛发生率。该研究纳入名患者，平均年龄66岁（58至75岁）；临床有意义疼痛指Likert量表评分大于30分；严重疼痛指Likert量表评分大于70分。
带状疱疹后遗神经痛的风险因素包括年龄增大以及急性期前驱症状、疱疹和疼痛的严重程度增加。在有慢性疾病如呼吸道疾病和糖尿病的患者中，带状疱疹后遗神经痛的发病率升高；特别在免疫功能低下患者中，带状疱疹后遗神经痛的发生率也可能升高，但是关于这一点的证据不足且相互矛盾。
2.治疗策略和相关证据
2.1.对带状疱疹后遗神经痛患者的评估
虽然带状疱疹病史常常不能得到完全肯定地明确，但是该症有着特征性的临床表现，因此带状疱疹后遗神经痛很少会成为疑难病例。对带状疱疹后遗神经痛患者的临床评估应当遵循对外周病理性神经痛患者评估的一般原则。应当评估疼痛的特征和相关感觉异常情况（例如麻木、瘙痒、感觉异常等）。
带状疱疹后遗神经痛相关的疼痛症状通常分为三大类：持续性自发性疼痛（例如持续性烧灼样痛）、阵发性枪击或电击样疼痛、以及机械性触觉超敏（对轻触和其它非伤害性刺激的病理性反应过激）或机械性痛觉超敏（对伤害性刺激的病理性反应过激）。
应当要求患者将疼痛类型和强度、疼痛对日常活动的影响、疼痛随时间变化的波动情况进行每天记录，这些记录是很有用的。为达到这一目的，Zoster简易疼痛量表（ZosterBriefPainInventory）是一种简单易行的工具，其有效性也已得到验证。
其它已得到验证的问卷调查表也可用以评估带状疱疹后遗神经痛对生命质量和睡眠质量的影响，但可能对于非医师人群来说并不常用。
对患者进行的体格检查应包含受累皮区和对侧相应区域感觉功能的比较。在带状疱疹后遗神经痛患者中常见触觉和温度觉功能减退，同时也可见病理性感觉超敏（如触觉超敏和痛觉超敏）。在大多数病例中，仅需要进行病史采集（包括伴发疾病和用药情况）和体格检查即可，并不需要额外的检查手段。
2.2.带状疱疹后遗神经痛的管理
针对带状疱疹后遗神经痛，目前尚无有效的对因治疗手段；因此治疗主要是基于缓解症状。因为疼痛症状可能持续数年或终身，所以常常患者在很长时期内均需服用药物。
监测药物干预对疼痛强度的影响是很重要的，可使用上文描述的方法；如果药物治疗不能缓解疼痛症状或者有大于受益的不良反应，那么应当修正或终止药物治疗。一些随机安慰剂对照试验证实了数种皮贴剂和口服剂型药物的疗效，表1列出了这些药物的剂量、效果和不良反应信息。
表1：对带状疱疹后遗神经痛的药物治疗
药物名称
临床试验中平均有效剂量
起始剂量
剂量调整
需治数（95%CI）
副反应
注意事项
外用治疗
利多卡因皮贴
5%；最高至3贴/天
最高至3贴/天，每帖最长应用12小时
2.0（1.4-3.3）
局部红斑
辣椒素乳剂
0.%；每天4次
无
3.3（2.3-5.8）
应用时刺痛；局部红斑；皮疹
避免入眼和入鼻
辣椒素皮贴
8%；应用时长为30-90分钟
无
11.0（6.1-62.0）
应用时刺痛；局部红斑；皮疹（注1）
口服治疗
加巴喷丁
mg/天
mgtid
如耐受每3-7天每次增加-mg（注2）
4.4（3.3-6.1）
镇静、头晕、周围性水肿
肾功能不全患者禁用
普瑞巴林
mg/天
50-75mgbid
3-7天后日用量可增加mg（注3）
4.2（3.4-5.4）
同加巴喷丁
同加巴喷丁
三环类抗抑郁药（超说明书用药）
阿米替林95mg/天或去甲替林mg/天
10-25mg睡前服
如耐受，且不良反应轻微，每3-7天可慎重增加剂量10-25mg（注4）
2.6（2.1-3.5）
镇静、口干、视物模糊、体重增加、尿潴留
心脏病、青光眼、癫痫患者禁用；禁合用曲马多
吗啡和羟考酮
吗啡90mg/天；羟考酮45mg/天
5-15mgq4h或按需服
1-2周后将所用剂量换算为长效制剂（注5）
吗啡2.8（2.0-4.6）；羟考酮2.5（1.7-4.4）
恶心、呕吐、便秘、嗜睡、头晕、性格和定向障碍
有滥用风险；长期安全性和效果未知
曲马多
mg/天
50mgq4-6h
如耐受，每3-7天可增加日剂量50-mg（注6）
4.8（2.6-27.0）
恶心、呕吐、便秘、嗜睡、头晕、癫痫
同吗啡和羟考酮；禁合用SSRI、SSNRI和三环类
注1：受试者中出现全身性不良事件（腹泻、恶心、呕吐、乏力、感染、肌肉骨骼疾病、头晕和头痛）的比例小于5%。
注2：最大剂量可至mg/天；但是有部分临床医师超说明书用药，最高可至mg/天。
注3：如患者耐受，之后每隔3-7天均可增加剂量mg，最大剂量为mg/天。
注4：如血药浓度＞ng/ml，继续调整药物剂量时应非常慎重。
注5：短效制剂此时仅限于急诊用药。
注6：最大剂量为mg/天，75岁以上患者为mg/天。
A.外用治疗
对轻症疼痛患者单独使用外用治疗是合理的一线治疗方案。有时对中度或重度疼痛患者会联合使用外用治疗和全身性药物治疗，但是目前尚无随机临床试验资料比较两者合用和两者各自单用的情况。含5%利多卡因的皮贴剂在美国和欧洲被允许用于治疗带状疱疹后遗神经痛，可是尚缺乏该皮贴剂疗效的证据资料。
一项对小型安慰剂对照临床试验进行的meta分析显示，使一名患者获得至少50%疼痛缓解的需治数（译者注：numberneededtotreat，NNT；指为预防一例不良事件发生，临床医师在一段时间内需要治疗的病人总例数）为2。
但是，一项随后的安慰剂对照双盲临床试验显示，在利多卡因和安慰剂组之间因疼痛无法缓解而终止治疗的时间（试验的主要终点事件）无显著差异；尽管完成后分析显示利多卡因可有一些潜在的益处。
辣椒素（capsaicin）0.%乳剂可能有效。但是因为该药必须每天应用4次，且在使用时会造成局部皮肤红斑，并有短时烧灼感或刺痛感，使得该药的应用受到了限制。
对4项随机对照临床试验进行meta分析后发现（共纳入名受试者），在局部麻醉后应用高浓度（8%）辣椒素皮贴30到90分钟，比较低浓度辣椒素皮贴可显著增加疼痛缓解作用至12周；一名患者的需治数估计为7.0-8.8。这种治疗方法比较复杂，适合在专科诊所内应用。
B.口服治疗
有证据支持应用三环类抗抑郁药（超说明书用药）、抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林（美国FDA认证）治疗带状疱疹后遗神经痛。
对4项关于三环类抗抑郁药的安慰剂对照临床试验进行meta分析后发现，估计应用阿米替林、地昔帕明或去甲替林使一名患者获得有意义疼痛缓解效果的需治数为3；NNH（译者注：numberneededtoharm，指治疗多少例患者才发生一例不良反应）估计值为16。对加巴喷丁或普瑞加林临床研究进行meta分析显示需治数估计值为3至8；NNH估计值为7至32。
虽然一些临床试验资料显示阿片类药物（吗啡和羟考酮）对带状疱疹后遗神经痛有效，但是一项更新的Cochrane综述总结称缺乏有说服力和无偏移的证据证明羟考酮在治疗本症上的获益。包括曲马多在内的阿片类药物一般应考虑当作治疗带状疱疹后遗神经痛的三线药物，在咨询专科医师后使用；并且应当仅在有适当目标和密切监控下处方该类药物。
因为很多带状疱疹后遗神经痛患者年龄较长，且同时服用治疗其它疾病的药物，因此当向这些患者处方药物时应特别慎重。治疗带状疱疹后遗神经痛的口服药物有累及全身和认知功能的不良反应，在老年患者中这种不良反应可能更为严重。
应用这些药物应当降低起始剂量，在对不良反应进行严密监控的前提下按需调整剂量。医师应当和患者交流这些药物可能的影响，在医师能力范围内保证安全用药。
虽然尚未经过随机对照临床试验证实，但是人们普遍认为对乙酰氨基酚和非甾体类消炎药对神经性疼痛无效。抗病毒药物和NMDA受体拮抗剂对缓解带状疱疹后遗神经痛症状无效。
C.其它治疗方法
局部麻醉治疗或交感神经系统毁损术治疗对带状疱疹后遗神经痛是否有益尚无严格证据支持。一项比较针灸和安慰剂的临床试验显示，针灸对治疗带状疱疹后遗神经痛无效。
一项随机对照临床试验报道，反复椎管鞘内注射甲基强的松龙对本症有效，但是这种治疗方式的安全性让人担忧（例如有并发蛛网膜炎或真菌性脑膜炎的风险）。随后的一项研究未能重复先前的结果，并且因为对安全性和有用性的质疑，该研究早早中止。
虽然前期有病例报道称，将带状疱疹后遗神经痛累及的皮肤进行手术切除可能有效，但是长期随访之后发现这种方法也是无效的。
2.3.带状疱疹后遗神经痛的预防
抗病毒药物治疗急性带状疱疹的若干安慰剂对照临床试验显示，抗病毒药物能降低急性疼痛的强度、减轻疱疹症状、加速疱疹消失，并且能缩短疼痛持续时间。这些研究的设计并未涉及对带状疱疹后遗神经痛发病率的评估。
两项随机临床试验显示，在带状疱疹急性期，抗病毒药物基础上添加全身性糖皮质激素治疗并不能降低带状疱疹后遗神经痛的发病率。另外一项随机临床试验发现，硬膜外注射甲基强的松龙和布比卡因并不能显著降低患带状疱疹后遗神经痛的风险。
一项安慰剂对照临床试验观察到，在确诊带状疱疹后立即应用小剂量阿米替林并持续90天，能显著降低起病6月时的疼痛发生率。这一发现有待进一步研究确证。
唯一有明确证据的预防带状疱疹后遗神经痛的方法就是预防带状疱疹的发生。一种VZV减毒活疫苗已在年上市。该疫苗最初只批准应用于60岁以上免疫力低下长者，但现在也允许应用于50岁以上人士。
针对老年人群的一项随机临床试验发现，该疫苗能降低带状疱疹发病率程度达51%，并且降低带状疱疹后遗神经痛发病率程度达66%。将70岁以上人群和60-69岁人群作比较，可见该疫苗对70岁以上人群降低带状疱疹发病率的程度较弱（38%），但是针对带状疱疹后遗神经痛有相似的保护作用（67%）。
一项类似的针对50-59岁人群的研究显示该疫苗降低带状疱疹发病率程度为70%。
3.尚不确定的领域
在现有评估治疗方法应用的临床试验中，资料搜集一般在治疗结束后数周即停止；而且现在需要更多的随机对照试验资料，针对药物之间和药物配伍方案之间进行比较。
总体上，现有治疗方法的效果倾向于未达最佳程度；即使是最有效的方法也只能在不到一半的患者中取得临床上有意义的止痛效果（例如≥50%疼痛缓解）。现在需要进行更深入的研究以找到更有效的治疗方法，明确长期治疗的效果。
一项近期的临床试验评估了病理性神经痛患者使用奥卡西平治疗的情况，结果显示根据疼痛类型的不同，患者治疗效果有显著性差异（由定量感觉检查明确）。需要明确在带状疱疹后遗神经痛中奥卡西平和其它治疗方式是否有类似的相关性。
在带状疱疹后遗神经痛患者中应用强力阿片类药物和曲马多仍然是有争议的；这种治疗方法的长期有效性和安全性尚未明确。当医师处方阿片类药物时，一定要明确适当的治疗目标，并且需要对用药进行监控和医师指导。
加巴喷丁的缓释剂型是否比即释剂型风险更低、获益更高尚未明确。口服药物与利多卡因外用的联合方案也需要进一步研究（疗效和安全性）。目前缺乏带状疱疹后遗神经痛非药物治疗的可靠研究资料。
4.专业指南
目前，已有关于应用强力阿片类药物治疗慢性疼痛、评估神经病理性疼痛和管理神经病理性疼痛的指南意见；这些指南中包含了带状疱疹后遗神经痛的内容。
笔者的推荐意见与现有的指南在很大程度上是一致的，并且强调了因为对阿片类药物长期效果的不确定和对其安全性的担忧，应当将其作为三线治疗药物。虽然一些指南将利多卡因皮贴剂作为二线治疗药物，但是笔者同意另外一些指南的观点，即推荐其作为一线治疗选择，并常和口服药物联合使用（严重体弱患者除外）。
5.结论和推荐意见
根据笔者经验，对于典型带状疱疹后遗神经痛患者，会在进行基线疼痛状况评估后，开始使用5%利多卡因皮贴剂进行治疗。如果不能取得满意的效果，笔者会添加加巴喷丁或普瑞巴林；这些药物和三环类抗抑郁药物疗效类似，但是发生严重不良事件的风险较低。
根据笔者经验，应当鼓励患者尽可能早地重新进行正常体力活动和社交活动。如果疼痛症状影响了关节功能，可采取物理治疗，并要求患者早期进行关节活动。
应当告知患者治疗的益处和潜在的不良反应；患者应当知晓疼痛不会立即得到缓解，而且需要多次复诊。如果疼痛症状缓解不满意，应当增加药物剂量。需要进行规律随访以评估患者疼痛缓解情况、副反应、对治疗的满意程度和日常生活的情况。
如果患者对治疗应对不佳或受副作用困扰，医师应当考虑换用三环类抗抑郁药。应当注意和疼痛专科医师保持沟通。对于高危人群应当鼓励接种带状疱疹疫苗。
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