这家脱颖而出的溶瘤病毒公司,是如何博得四

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年11月16日/医麦客eMedClub/--随着全球肿瘤药物市场预计到年将以7.6%的年复合增长率达到亿美元，大型制药公司越来越有兴趣利用病毒的力量来对抗癌症。据估计，到年，单是治疗性癌症疫苗市场就将超过亿美元。在利用病毒对抗癌症的策略中，溶瘤病毒的治疗方法利用各种类型的病毒来刺激患者的免疫系统做出反应，并以更高的效率攻击癌细胞。但截至目前，FDA批准的首个同时也是唯一一个溶瘤病毒疗法是Amgen（安进）公司的单纯疱疹病毒T-Vec，瘤内注射用于黑色素瘤的局部治疗方案。因此，目前在研的大多数溶瘤病毒也都是采用瘤内注射的给药方式，全身性的静脉注射方案是对溶瘤病毒安全性的一大挑战，而OncolyticsBiotech正是为数不多专注于此的溶瘤病毒公司，并且取得了不错的进展，其专利溶瘤病毒产品Pelareorep（REOLYSIN?）备受大型药企的青睐。

围绕Pelareorep展开的四大合作

在众多溶瘤病毒开发商中，像处于发展阶段的OncolyticsBiotech这样的创新公司正在吸引着主要合作伙伴的兴趣，以便开发他们自己的肿瘤免疫学病毒。该公司的专有的溶瘤病毒产品Pelareorep是一种静脉注射的呼肠孤病毒。另外，年11月，阿诺医药通过一项区域授权从Oncolytics获得了Pelareorep在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。

pelareorep的抗肿瘤作用机制主要分为以下两点：

1、病毒复制介导直接肿瘤裂解作用

2、抗肿瘤免疫，包括：

-病毒感染介导先天性免疫，导致趋化因子/细胞因子的释放，从而促进淋巴细胞活化和肿瘤微环境的募集，特别是自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DCs）；

-由识别肿瘤相关抗原（TAA）和病毒相关抗原（VAA）的细胞毒性T细胞介导的初级适应性免疫应答。

▲Pelareorep的作用机制（图片来源：OncolyticsBiotech）

随着免疫检查点抑制剂的不断开发，其应用瓶颈也逐渐明了。而基于溶瘤病毒能够使“冷”肿瘤变“热”的特性，是肿瘤免疫组合治疗的重要组成部分。Pelareorep已显示出与免疫检查点抑制剂的协同作用，目前为止，Pelareorep已分别协同四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo和Tecentriq）进行测试。

▲图片来源：参考来源2

其中Opdivo和Keytruda都是年价值数十亿美元的产品，百时美施贵宝（BMS）的Opdivo年销售额为67亿美元，默沙东的Keytruda为72亿美元；德国默克/辉瑞的Bavencio为万美元，以及罗氏的Tecentriq为7.66亿美元。

联合Bavencio

Pelareorep在治疗转移性乳腺癌方面具有非常有说服力的生存数据，今年6月5日，Oncolytics与德国默克/辉瑞达成合作协议，将Pelareorep与紫杉醇、PD-L1抗体Bavencio（Avelumab）联合开发，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性(HR+/HER2-)的转移性乳腺癌。Oncolytics和辉瑞将共同承担II期临床试验的相关费用。

这是一项开放标签研究，将48名患者纳入三个组:单独的紫杉醇组(15)、紫杉醇联合Pelareorep组(15)、紫杉醇联合Pelareorep和avelumab（18）。

联合Tecentriq

年9月6日，Oncolytics宣布将罗氏PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）纳入溶瘤病毒pelareorep（REOLYSIN?）的临床开发计划，其中包括与SOLTI合作的的对乳腺癌的WOO（WindowofOpportunityStudy）研究。根据这一为期5年的协议，罗氏将为拟议的临床试验提供atezolizumab，双方均可获取临床数据。

今年年3月9日，FDA加速批准PD-L1单抗药物Tecentriq联合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者；这一组合疗法是第一款用于治疗乳腺癌的癌症免疫疗法。同时，这也让Pelareorep联合Tecentriq用于乳腺癌的治疗试验结果更加令人期待。

联合Keytruda

年5月，Oncolytics与西北大学(Northwestern)的芬柏格医学院(FeinbergSchoolofMedicine)和默沙东合作，研究Pelareorep与Keytruda在治疗转移性胰腺癌方面的潜力，2期研究纳入了30名患者。

在Keytruda的另一项合作中，Oncolytics与默沙东和USC的KeckMedicine合作，研究在多发性骨髓瘤中的联合疗效。2期研究涉及22名患者，并将结合与Keytruda联用的现有安全性数据。

联合Opdivo

Pelareorep在与Opdivo的联合治疗中，也针对多发性骨髓瘤，该研究与BMS和Emory大学合作，去年12月12日完成了1期临床研究的首位患者给药。在第1阶段的研究中，涉及40到50名患者；到目前为止，在最高剂量时有%的应答率。

目前对于Oncolytics而言，其主要目标是让pelareorep尽快获得监管批准。根据FDA在EOP2会议后的最终建议，Oncolytics公司已获得了特殊试验方案评价(SPA)资格，建议在III期试验之前进行生物标志物的鉴定，单独用药3期研究的确认是得到批准所必须的。

迄今为止，pelareorep已经治疗了1名患者，其中多名通过静脉注射，目前还没有达到最大耐受剂量(MTD)。在产品的制造方面，OncolyticsBiotech已经建立了具有成本效益的合同制造。Oncolytics与SAFC建立了一个商业规模的生产协议。冷冻储存时，该液体配方至少稳定5年(稳定性测试正在进行中)。

Pelareorep被授予生物安全二级分类，因此不需要专门的处理要求。产品成本(销货成本)与通过疫苗生产过程生产的其他产品成本相同。

Oncolytics在全球拥有项专利，其中包括48项美国专利和21项加拿大专利，还有超过21项正在申请中。呼肠病毒发出的专利要求涵盖呼肠病毒组成物质(截至年及可延长至年)，以及呼肠病毒的所有医药用途。

大型药企强势布局溶瘤病毒领域

上文提到的PD-1/L1药物的所属药企，BMS和默沙东等对溶瘤病毒并不陌生，近年来都在溶瘤病毒领域进行了大量投资，其它大型药企花费巨额布局这一领域也屡见不鲜。

年，美国FDA批准安进的T-VEC上市后。BMS紧随其后，于年与PsiOxus建立合作关系，这笔交易涉及万美元的预付款，其中包括高达8.86亿美元的里程碑付款，共同开发一种溶瘤腺病毒。PsiOxu已在在第二年获得临床试验批准后获得了第一笔里程碑式的付款。

年，AbbVie宣布与TurnstoneBiologics公司达成全球性研发合作协议。根据这项协议，AbbVie有权获取Turnstone公司三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。

年，默沙东以3.94亿美元的价格收购了澳大利亚生物技术公司Viralytics,其领先资产CAVATAK（CVA21）基于Viralytics的一种专利溶瘤病毒（CoxsackievirusTypeA21）配方而开发。目前该药物正在1期和2期临床试验阶段，试验还研究了CAVATAK与Keytruda的联用疗法。

年5月，强生（JJ）旗下公司杨森收购了美国生物医药公司BeneVirBiopharm，根据协议，杨森将支付1.4亿美元的预付款，并在达到某些预定里程碑时支付高达9亿美元的里程碑付款。交易包含BeneVir专有的T-Stealth溶瘤病毒平台。

年7月，德国默克/辉瑞与Vyriad达成合作，在一项1期临床研究中评估Vyriad的候选先导产品溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Avelumab治疗转移性结直肠癌的安全性与疗效。

年9月，勃林格殷格翰2.45亿美元收购奥地利溶瘤病毒公司ViraTherapeutics的所有股份，包括ViraT公司溶瘤病毒治疗平台开发的主要候选物VSV-GP。

年5月，Transgene与阿斯利康签署了一项合作和独家许可协议，使用Transgene专有的下一代病毒平台Invir.IO?共同开发五种新型的武装溶瘤痘苗病毒(vacciniaviruses)。Transgene将在签约后获得0万美元预付款，以及额外的临床前成功里程碑，最高可达万美元。

联合治疗，突破瓶颈

检查点抑制剂通过禁用癌细胞的免疫逃逸机制起作用，但实际上许多肿瘤仍然对免疫杀伤有抵抗力，这种肿瘤在免疫逻辑上誉为“冷”。纵观目前已经上市的PD-1/L1抑制剂，屡屡碰壁：Tecentriq治疗膀胱癌3期临床失败，Bavencio治疗胃癌3期临床失败，Opdivo治疗胶质母细胞瘤3期临床失败...针对大多数的癌种，临床研究显示，单药使用PD-1/L1抑制剂的客观缓解率ORR只有大概20%-40%。

溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段。这和对“冷”肿瘤出手无策的检查点抑制剂来说，无疑是雪中送炭，或是突破瓶颈的制胜法宝。越来越多的临床证据表明，溶瘤病毒可以加强对免疫调节检查点抑制剂的反应率。Keytruda(pembrolizumab)和CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)与Imlygic和其他溶瘤性疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和呼肠孤病毒的组合已经给出了令人兴奋的结果。

这类组合有望应用到更多的癌症类型，除了上述Pelareorep联合四大PD-1/L1展开的临床试验，其余还有多项此类组合试验正在进行中。

国内研发或应紧跟趋势

事实上，早在年和年，CFDA就批准了两款溶瘤病毒产品上市，分别是赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞（H）。但这两款产品是国内溶瘤病毒的“早产儿”。由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，早早上市的两款产品临床疗效还未得到国际认可。

但这意味着国内在溶瘤病毒这一领域的研发实力同样不可小觑。第二款获批的溶瘤病毒何时出现，目前仍存在许多未知数。在癌症发病率和患病率逐年上升推动市场增长的背景下，国内众多制药企业纷纷通过自主研发或引进国外技术产品等方式来致力于这一极具市场潜力的领域，并取得了较大的进展，已经有多项溶瘤病毒产品在国内进入临床实验阶段。

国内溶瘤病毒开发的赛道已然开启，众多选手驶入临床，一决高下。该领域的潜力仍然有待激发，目前的临床前/临床数据表明：溶瘤病毒具有肿瘤选择性作用机制，但作为单一疗法使用时，其疗效有限。因此，在国内临床试验活动逐渐积极的情况下，需要进一步考虑联合方案或者更好的病毒改造工程。国内溶瘤病毒公司研发进展盘点（下）丨星耀研究院国内溶瘤病毒公司研发进展盘点（上）丨星耀研究院

参考出处：

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