乳腺癌病毒免疫治疗的前景问题及未来发展

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乳腺癌

乳腺癌(BrCa)，是女性中常见的癌症，年乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌症。年全球新发病例高达万例，WHO预测年中国新增乳腺癌病例高达41万。在过去三十年里，BrCa的诊断和治疗取得了重大进展，提高了患者的生活质量和整体生存率。然而，尽管诊断方法有所改进，但是仍有20%-50%的病人发展为转移性疾病，这种疾病很难治疗，占死亡人数的大多数。BrCa是一种高度异质性的疾病，肿瘤内和肿瘤间的广泛异质性被认为是起源不同的细胞以及遗传和表观遗传学水平上的特殊改变的结果。

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乳腺癌的现行疗法

外科手术中切除乳腺原发肿瘤是最通用的方法，放射治疗和化疗是治疗BrCa的辅助手段。二十世纪Halsted根治术是治疗BrCa的标准手术形式，Halsted一种侵略性的手术形式，包括切除乳房和胸壁肌肉。不过使用Halsted根治术的前提是BrCa的转移是通过淋巴结区域的传播发生的，因此可以通过积极的外科手术来治愈。

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乳腺癌的病毒治疗

在细胞分裂的过程中，癌细胞积累了许多突变，赋予细胞抵抗死亡的能力，获得不断复制的永生，使免疫系统难以对它起作用。有趣的是，因为癌细胞的这种突变，使癌细胞茁壮成长，也使它们成为更好的病毒宿主。病毒疗法是一种利用活病毒作为治疗手段的策略，它利用这些变异缺点来攻击癌细胞。癌症病毒治疗可大致分为两大类：(一)使用非复制病毒作为癌症基因治疗的载体；(二)使用复制病毒作为肿瘤治疗药物。

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用于乳腺癌治疗的非复制病毒

癌症基因治疗的目的是直接或间接地杀死癌细胞。直接杀伤癌细胞，采用自杀基因治疗的策略，即将一种毒性基因或一种能够将不活跃的前药转化为细胞毒性药物的基因传递到癌细胞中，从而导致细胞死亡。目前研究最多的自杀基因治疗策略有：(1)单纯疱疹病毒(HSV)-胸苷激酶(TK)基因联合前药更昔洛韦(Ganciclovir)和(2)胞嘧啶脱氨酶基因联合前药5-氟胞嘧啶.

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用于乳腺癌治疗的复制病毒

溶瘤病毒(oncolyticvirus，OV)是一类新型的生物治疗方法，它可以在正常细胞不受伤害的情况下，在癌细胞中进行特异性复制和杀伤。虽然oncolytic病毒的概念并不新鲜，但这一领域直到最近才开始蓬勃发展，因为技术的发展使得研究者们可以在深入研究病毒的同时分析其抗肿瘤疗效及安全性。年，美国FDA批准了T-Vec上市治疗转移性黑色素瘤，标志着OV技术的成熟。

BrCa是溶瘤病毒做临床研究中最常用的一种肿瘤模型。以多种病毒为骨架的溶瘤病毒对BrCa展开了临床前(图1)和临床研究(图2)

图1在临床前研究中检测抗乳腺癌的肿瘤学病毒

——图片来源自参考资料

图2临床研究中检测抗乳腺癌的溶瘤病毒

——图片来源自参考资料

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溶瘤病毒作为免疫治疗药物

OVS可以通过多种机制激活抗肿瘤的免疫系统。首先，OV介导的肿瘤溶解会导致损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMPs)的释放，以及肿瘤特异性抗原(Tsa)或肿瘤相关抗原(Taa)的自然循环。DAMP/PAMP和TAA/TSA共同提供树突状细胞启动肿瘤特异性适应性免疫应答的关键信号。第二，肿瘤微环境内的抗病毒免疫反应可以将免疫“冷”肿瘤转化为免疫“热”肿瘤。多项研究表明，瘤内注射溶瘤病毒可增加促炎细胞因子如IFN-y和IL-6在TME中的作用，而不明显改变BRCA模型中这些细胞因子的系统水平。第三，OVS诱导癌细胞免疫原性死亡。据认为，抗癌药物引起的癌细胞死亡机制对治疗后的抗炎反应或抗肿瘤反应起着决定性的作用。大多数类型的OVS已被证明能在癌细胞中诱导免疫原性细胞死亡，因此被认为能引起抗肿瘤免疫反应。最后，由于OVS优先感染肿瘤细胞，攻击病毒感染癌细胞的抗病毒免疫细胞在清除OVS的过程中也清除了癌细胞。总之，溶瘤病毒被认为是一种很好的免疫治疗方式，而积极调动免疫系统能够更好的起到抗肿瘤疗效。

图3溶瘤病毒的作用机制

——图片来源自参考资料

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乳腺癌病毒治疗面临的挑战

虽然病毒疗法在治疗BrCa中有着巨大潜力，然而这种疗法在推广前需要克服很多挑战。与其他实体肿瘤一样，BrCa病毒疗法的挑战在于病毒的传递和传播以及治疗效果。虽然大多数临床研究已经发现溶瘤病毒在人体内是安全的，但OV还需要更加温和一些，免疫原性低一些。在大多数情况下，由于生产最高滴度的限制，剂量依赖性毒性尚未达到。规避生产限制的一种方法是产生具有更高的肿瘤杀伤活力的溶瘤病毒，这样低剂量的病毒就能达到强有力的抗肿瘤疗效。最新资料表明，利用不同的毒株/病毒种类构建具有更强的抗肿瘤能力的嵌合病毒是可能的。通过重组不同毒株/种的痘病毒，构建了一种嵌合毒株(CF33)，与亲本病毒相比，该病毒具有更强的杀伤肿瘤细胞的潜力。在体内，该病毒能够完全控制TNBC异种移植物的生长，其剂量比其他报道过的溶瘤病毒低至0倍。

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结论和未来方向

随着分子生物学和病毒学的发展，利用病毒治疗癌症的潜力巨大。临床前和临床研究表明，病毒治疗在人类患者中具有良好的安全性，提高抗肿瘤效果的策略正在得到广泛的研究。此外，许多临床前研究的结果表明，与其他治疗方法(如溶瘤病毒)联合应用，可大大提高BrCa的免疫治疗效果。事实上，许多临床试验正在测试免疫治疗药物和溶瘤病毒的联合运用在BrCa患者中的疗效。虽然目前还没有足够的临床资料来说明溶瘤病毒和免疫治疗在BrCa患者治疗中的联合作用，但临床前的研究表明联合治疗是合理的，溶瘤病毒和免疫疗法的联合应用很可能会产生协同或至少是附加的治疗效果。

未来的研究应该集中在改进溶瘤病毒的传递系统上。此外，溶瘤病毒的免疫激活特性需要进一步改善，以获得更高的治疗效益。病毒介导的免疫激活应该特异性的针对肿瘤细胞，因为溶瘤病毒的一般免疫激活，特别是与检查点抑制剂的结合，有可能导致严重的自身免疫紊乱。最近，研究人员正在研究是否有可能通过用肿瘤抗原武装溶瘤病毒来实现肿瘤特异性免疫激活，如近期报道的一项关于利用携带肿瘤抗原的肿瘤学马拉巴病毒诱导肿瘤抗原特异性免疫的研究。另一条探索的途径是将一种溶瘤病毒与嵌合抗原受体T(car-T)细胞结合起来，在这种细胞中，CAR-T的靶点可以由溶瘤病毒传递。对于缺乏治疗靶点的TNBC来说，这一方法可能特别令人感兴趣。进一步研究溶瘤病毒与其他治疗药物的联合运用，以获得较高的疗效，且毒性最小的组合，可为BrCa患者找到最佳疗法。

参考资料：Viroimmunotherapyforbreastcancer:promises,problemsandfuturedirections.CancerGeneTher().

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