艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎诊治浙江省专

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本文原载于《中华临床感染病杂志》年第5期

巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)视网膜炎(Cytomegalovirusretinitis，CMVR)是AIDS患者最常见的眼部严重并发症。即使在高效抗反转录病毒治疗(Highlyactiveantiretroviraltreatment，HAART)时代，CMVR仍是AIDS患者视力丧失的重要原因[1,2,3]。但目前国内关于CMVR的诊治仍存在诸多不足与不规范，制订针对AIDS患者合并CMVR诊治的共识将有助于提高临床医师CMVR的诊治水平，为国内同行提供借鉴和参考。

1　流行病学

CMV为疱疹病毒家族的成员之一，为双链DNA病毒。AIDS患者的CMV感染多为潜伏感染后的再活动，也可有新发感染。CMV传播途径主要有垂直传播和水平传播。水平传播主要包括：(1)接触排毒者的唾液、尿液和泪液等体液传播；(2)输血或器官移植传播；(3)性接触传播。HIV感染者/AIDS患者(HIV/AIDS)的CMV感染症状与免疫受损的严重程度相关。CMV感染导致AIDS患者单个或者多个器官损害的高危因素包括：CD4＋T淋巴细胞数50个/μL、未进行HAART或HAART失败、曾患有其他机会性感染(Opportunisticinfections，OIs)、高CMV血症以及HIVRNA拷贝/mL等[1,2,3]。

CMVR是AIDS患者眼部最常见的并发症。2/3CMVR患者为单侧发病，不及时治疗可进展为双侧[4,5,6,7]。HAART出现前，约有30%的AIDS患者合并有CMVR，是AIDS患者失明的主要原因[1,2,3]。HAART时代CMVR的发病率明显降低，病情进展减慢，复发率降低，致盲率明显下降。东南亚地区以及我国香港和台湾地区AIDS患者CMVR的发病率为5.3%～20.0%[8,9,10,11,12,13]。中国大陆地区AIDS患者CMVR的发病率为6.7%～20.2%[4,5,6,14]，CD4＋T淋巴细胞数50个/μL的AIDS患者CMVR发病率更高(16.7%～34.9%)；CD4＋T淋巴细胞数为50～个/μL的患者，CMVR的发病率为5.4%～13.5%[4,5,6,14]。

2　CMVR的临床特点

2.1　临床症状

CMVR根据病变距黄斑的距离可分为中央型和外周型，距黄斑中心凹μm以内的病变为中央型病变。中央型CMVR可累及黄斑、视神经，导致视力下降或中央视野缺损。外周型CMVR通常无明显症状，也可表现为飞蚊症、盲点及外周视野缺损。

2.2　眼底表现

CMVR可导致全层视网膜坏死，眼底镜下表现为黄白色视网膜坏死病灶，伴或不伴视网膜出血，典型表现为"番茄炒蛋样"改变；靠近病灶区的视网膜血管旁可出现白色渗出物包绕血管，呈霜样树枝状改变；坏死病灶常以颗粒状向外扩展[15]。荧光素钠眼底血管造影早期坏死区及出血区呈荧光遮蔽，病灶区血管渗漏，晚期坏死区边缘荧光染色[16]。CMVR若不及时治疗，眼底病变可持续进展，出现全视网膜炎、视网膜脱离，导致永久性失明。通常CMVR患者的玻璃体炎症程度较轻，但HAART后出现CMV相关免疫重建炎性反应综合征(Immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS)的患者，玻璃体炎症程度加重。

2.3　合并症

部分患者可伴有发热、关节痛等症状，可并发CMV肠炎、食管炎、肺炎、中枢神经系统病变以及肺孢子菌肺炎、活动性结核病或非结核分枝杆菌病、深部真菌感染、马尔尼菲篮状菌病、弓形体脑病、卡波西肉瘤或者淋巴瘤等AIDS相关的机会性感染或者肿瘤[17]。

3　诊断和鉴别诊断

依据美国《成人和青少年HIV感染者机会性感染防治指南》[17]和年版的《中国艾滋病诊疗指南》[18]，CMVR的确诊有赖于经验丰富的眼科医师行眼底镜检查。目前我国眼科医师也主要依靠眼底检查进行CMVR的诊断，但尚缺少临床诊断率的数据。部分确诊困难的病例，房水或玻璃体标本行CMV、疱疹病毒和弓形体检测，有助于CMVR的诊断与鉴别诊断。房水或者玻璃体CMVDNA阳性对CMVR的诊断具有重要价值。外周血CMVDNA、抗原或者培养阳性均不能作为CMVR的诊断依据，阴性结果也不能作为排除依据[19]。发生CMVR的AIDS患者，其房水中细胞炎性蛋白lb、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等细胞因子的水平显著高于无眼部病变的AIDS患者以及HIV视网膜病变的AIDS患者。检测房水中细胞因子的变化，可能有助于AIDS患者非特异性的眼底病变的鉴别诊断[20]。经抗CMV治疗后，临床症状或眼底病变改善可支持CMVR的诊断。

CMVR需注意与眼单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体、假丝酵母菌感染和Behcet’s病、HIV相关视网膜病变等进行鉴别。

推荐意见一：经验丰富的眼科医师行眼底镜检查是确诊CMVR的主要手段，房水或者玻璃体CMVDNA检测有助于CMVR的诊断。

4　治疗

CMVR的治疗应根据患者眼部病变的严重程度、细胞免疫抑制水平及其他合并症等制订个体化、综合性的治疗方案。

4.1　抗CMV治疗

4.1.1　全身抗CMV治疗

全身抗CMV治疗不但可以改善患者眼部的症状，同时可减少对侧眼感染风险及其他内脏的CMV播散性感染，降低患者病死率。

目前常用的抗CMV治疗药物有更昔洛韦、膦甲酸钠、缬更昔洛韦及西多福韦等，均为核苷类似物，通过竞争病毒UL54基因编码的DNA聚合酶而抑制病毒复制[21,22,23,24,25,26,27,28,29]。其中静脉注射更昔洛韦和口服缬更昔洛韦为一线用药选择，而膦甲酸钠和西多福韦由于存在肾功能损害风险，常作为耐药CMV治疗的二线选择。病情危重或单一药物治疗无效时，建议更昔洛韦或者缬更昔洛韦联合膦甲酸钠治疗。

CMVR的治疗通常可分为14～21d的诱导期和至少3～6个月的维持期。

诱导期治疗方案建议：更昔洛韦5.0～7.5mg/kg/次，1次/12h，静脉滴注；或者膦甲酸钠60mg/kg/次，1次/8h，静脉滴注；或者膦甲酸钠90mg/kg/次，1次/12h，静脉滴注；或者缬更昔洛韦mg/次，1次/12h，口服。建议疗程14～21d。

维持期治疗方案建议：更昔洛韦5mg/kg/次，1次/d，静脉滴注；或者缬更昔洛韦mg，每日口服1次；或者更昔洛韦0mg，每日口服3次；或者膦甲酸钠90～mg/kg/次，1次/d，静脉滴注。

推荐意见二：诊断CMVR的AIDS患者，选用更昔洛韦、膦甲酸钠、缬更昔洛韦进行全身抗CMV治疗。

4.1.2　局部注射抗CMV药物

玻璃体腔内注射更昔洛韦、膦甲酸钠可在病眼局部迅速达到有效药物浓度，有效控制感染，尤其适用于危及视力的中央型CMVR的治疗。更昔洛韦病眼局部用药联合全身用药，效果优于更昔洛韦单药静脉滴注[27]。全身联合更昔洛韦、缬更昔洛韦或膦甲酸钠使用，可在病变局部保持稳定有效的药物浓度[23]。CMVR中央型病变建议全身抗CMV治疗基础上联合玻璃体腔内注射更昔洛韦[17,18]；一般诱导期建议每周注射2次更昔洛韦(2.0mg/次)或膦甲酸钠(2.4mg/次)；若实际情况限制，也可每周注射1次，建议适当增加更昔洛韦剂量(3.0～4.0mg/次)。结合本省专家经验及有关研究，每周玻璃体腔注射1次高剂量更昔洛韦可安全有效地控制CMVR病情，无明显的视网膜毒性反应[30]；玻璃体腔注射通常7～10d内给药1～4次，根据病眼病灶活动控制情况或房水CMVDNA转阴来决定是否停止玻璃体腔注射。

玻璃体腔内注射建议由经验丰富的眼科医师操作。注射前使用抗生素滴眼液滴眼(如左氧氟沙星滴眼液)，4次/d，连续3d或者在注射前频点；注射当天进行视力、眼压检查；玻璃体腔注射建议在标准手术室进行，按照内眼手术要求进行规范消毒处理，注射中指导患者视线移开注射部位，由角膜缘后3.5～4.0mm向眼球中心进针，缓慢推注药物，术毕观察眼压及视力；术后继续使用广谱抗生素滴眼液，4次/d，连续滴眼1周；注射1d后行眼科复查。

局部玻璃体腔注射的并发症主要有结膜出血、眼内炎、玻璃体出血、视网膜血管阻塞以及视网膜脱离，并发症的发生同眼内注射次数、药物注射剂量等相关，因此选择适当的注射剂量和频次十分重要[31]。

推荐意见三：中央型CMVR在全身抗CMV治疗的基础上应联合玻璃体腔内注射抗CMV药物治疗。

CMVR诱导期治疗结束后应全身维持性抗CMV治疗至少持续3～6个月。无眼底活动性病变，且HAART后CD4＋T淋巴细胞增长至个/μL以上并持续3～6个月，可考虑停止全身抗CMV治疗。停药后建议每1～3个月进行1次眼底检查以监测CMVR是否复发。CD4＋T淋巴细胞下降至个/μL以下时，应再次启动维持抗病毒治疗。若出现明显的眼底活动性病变，则应重新开始诱导治疗。

推荐意见四：无眼底活动性病变且CD4＋T淋巴细胞增长至个/μL以上并持续3～6个月，可考虑停止抗CMV治疗。

推荐意见五：停止抗CMV治疗后应规律进行眼底检查，出现明显的眼底活动性病变或者CD4＋T淋巴细胞下降至个/μL以下，应再次启动抗CMV治疗。

4.2　CMVR并发症及合并症的治疗

4.2.1　孔源性视网膜脱离

孔源性视网膜脱离是CMVR常见并发症，发生率约为20%～30%[32]，目前CMVR继发孔源性视网膜脱离首选玻璃体切除联合硅油填充术，术后视网膜复位率为73.7%～78.0%[32,33]，低于原发性孔源性视网膜脱离，其视力预后与视网膜脱离解剖复位、视网膜脱离时间、视网膜炎累及范围等因素有关[34]。

预防性的激光光凝用于CMVR患者以预防后期视网膜脱离的发生[35,36]。但由于激光治疗无法控制CMVR的进展与复发，是否能有效预防视网膜脱离尚存在争议。CMVR常累及眼底后极部也限制了激光的使用。目前，部分学者认为将预防性激光治疗可选择性的用于抗CMV治疗后病情稳定且位于视网膜中周部病灶的患者。

4.2.2　免疫重建葡萄膜炎(Immunereconstitutionuveitis,IRU)

HAART可重建AIDS患者细胞免疫功能，显著降低CMVR的发病率[HAART前为(20.2%±3.1%)，HAART后为(9.0%±1.8%)][4]，但是这不代表CMVR患者可以仅进行HAART，而不进行抗CMV治疗。未控制的CMVR患者或者有CMVR既往史的患者，HAART后容易出现IRU。确诊HIV感染后迅速启动HAART可显著增加IRU的发病率(71%比31%)[37]，待视网膜炎控制后再开始HAART可能有助于降低IRU的发生风险。但是延迟HAART可能增加其他OIs的发生风险。因此制定治疗方案时需综合考量每例患者的病情，建议发生CMVR的AIDS患者，CMV治疗2周内尽早启动HAART。IRU患者根据病情可以酌情局部和全身应用糖皮质激素减少炎症反应。

推荐意见六：发生CMVR的AIDS患者，抗CMV治疗2周内尽早启动HAART。

4.2.3　CMV肠炎、食管炎、肺炎及神经系统感染的抗CMV治疗

可参考CMVR的全身抗CMV治疗方案，选用更昔洛韦口服或静脉滴注、膦甲酸钠静脉滴注等治疗。

发生CMVR的AIDS患者可合并其他AIDS相关的机会性感染或者肿瘤，这些合并症的治疗建议参考相应的指南或者共识[17,18]。

4.3　抗HIV病毒治疗

具体请参照《中国艾滋病诊疗指南(版)》有关章节[17]。

5　CMVR治疗后不良反应的监测及处理

CMVR患者诱导治疗期间，建议至少每周由经验丰富的眼科医师行一次眼底镜检查。在维持治疗期间，建议眼底检查频率至少每月一次。由于国内CMVR患者维持期多口服更昔洛韦，与缬更昔洛韦相比，口服更昔洛韦因生物利用度低，易发生CMVR复发。因此，对于独眼患者或免疫重建困难的患者，应适当增加维持治疗期间眼底检查的频次。这样可以准确评估患者抗CMV治疗的疗效，及时发现复发病灶、葡萄膜炎或视网膜脱离等并发症。

更昔洛韦、缬更昔洛韦的主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、恶心、腹泻、肾功能损害。膦甲酸钠的主要不良反应为肾功能损伤和电解质紊乱[17,18]。更昔洛韦、缬更昔洛韦以及膦甲酸钠诱导治疗期间，建议至少每周一次监测血常规、肾功能以及钾、镁、钙、磷的水平，维持治疗期间，监测频率可减少为每两周一次。

部分CMVR患者HAART启动后会发生IRIS，即CMVR患者接受HAART后，随着CD4＋T淋巴细胞数的增长而发生一系列眼部炎症性并发症。IRIS一般发生在HAART开始后4～12周，CD4＋T淋巴细胞数迅速增长阶段[38,39,40,41,42]。发生IRIS的危险因素包括CD4＋T淋巴细胞快速增长、视网膜病灶范围大(25%～30%)、启动HAART时CD4＋T淋巴细胞数极低(50个/μL)，人类白细胞抗原-8-18阳性也被认为是发生IRIS的基因危险因素[43]。

目前眼IRIS的诊断无统一的标准，大部分诊断基于眼部的临床症状。诊断要点包括：合并CMVR的AIDS患者；接受HAART治疗后CD4＋T淋巴细胞计数迅速升高，免疫功能重建；眼部出现逐渐加重的葡萄膜炎，伴有黄斑水肿或黄斑前膜，或视网膜新生血管形成；对诊断困难的病例，需要进行房水或玻璃体检查，排除其他眼部机会性感染。

眼CMV-IRIS的发生机制可能为CMVR时血眼屏障通透性增高，炎性细胞迁移至眼内，重建后的免疫系统攻击残留在视网膜中的CMV抗原，从而产生眼内一系列炎症反应。因此眼IRIS的治疗除抗CMV外，建议病眼局部使用糖皮质激素。根据炎症部位及程度选择糖皮质激素滴眼或球周、玻璃体腔注射，迅速控制病眼炎症反应，改善黄斑水肿，提高视力[44,45]。由于发生CMVR的AIDS患者常伴有多种机会性感染的并发症，因此需谨慎选择长疗程的全身糖皮质激素治疗。

6　治疗失败的处理

经过规范的抗CMV治疗后，患者病眼房水CMVDNA不降、反弹甚至持续升高或者临床症状体征不能改善，应考虑治疗失败。治疗失败的原因多数是由于患者免疫功能重建不良，也可能是由于病眼局部有效药物浓度不足或者发生CMV药物耐药引起。

CMV发生耐药主要是由于关键基因，即UL97基因或UL54基因发生突变。耐药的危险因素来源于宿主、病毒以及抗病毒药物等各个方面，包括长期用药、局部组织中药物浓度不足、患者频繁中断治疗、初始病毒载量过高或者增殖活跃、CMV病新发或者复发以及持续严重的免疫抑制状态等。

CMV耐药一般发生在使用抗CMV药物3～4个月后[46]。经有效抗CMV治疗后，CMVDNA降低至拷贝/mL的中位时间为21d，初始病毒载量拷贝/mL的患者则时间更长。所以在抗病毒治疗2周内出现的持续病毒血症阳性，可以解释为治疗反应差，不能作为病毒耐药的预测指标，可通过表型和基因型检查加以排除；对于既往累计使用更昔洛韦或者缬更昔洛韦不少于6周，且经至少2周的足剂量抗病毒治疗后仍出现临床治疗失败的患者，则需高度警惕出现CMV临床耐药[47,48]。

考虑患者治疗失败时，应根据CMV基因型和表型分析结果、患者的免疫状态、CMVR的严重程度、既往HAART方案以及抗CMV用药史等制订二线治疗方案。早期复发主要是由于眼内药物浓度低所致，可适当增加眼内药物注射的剂量或者频次。维持期复发可再次使用相同的抗CMV方案重新诱导治疗。更昔洛韦耐药是最常见的CMV耐药类型，尤其多见于长期抗CMV治疗以及CMV治疗晚期复发的患者[49]。缺乏基因型医院，选择二线方案时应避免使用耐药机制相同的药物。大部分的耐更昔洛韦CMV是由UL97基因突变引起，对膦甲酸钠或西多福韦仍然敏感，交叉耐药相对少见[50,51]。因此建议更昔洛韦治疗失败的患者可经验性给予膦甲酸钠、高剂量更昔洛韦(10.0mg/kg/次，1次/12h，静脉滴注)再次进行诱导治疗或采用小剂量更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗[52]。有条件的患者，建议再次行玻璃体腔内注射治疗。对于细胞免疫功能重建困难的患者，建议行血清HIVRNA检测、HIV耐药检测，必要时调整HAART方案。

7　预防

CMV存在于精液、宫颈液、尿液和唾液中，可通过密切接触传播。CMV血清阴性的HIV感染者，建议通过勤洗手等方法降低来自家庭成员间密切接触导致CMV感染的风险，使用安全套减少经性接触的CMV感染。非紧急情况下用血时，建议尽量使用CMV抗体阴性的血制品或者去白细胞血制品。

所有HIV/AIDS患者，均不建议使用更昔洛韦或者缬更昔洛韦等预防性抗CMV治疗[53,54]。CD4＋T淋巴细胞数增长、细胞免疫功能恢复是预防HIV/AIDS患者发生CMVR的最有效措施，故所有HIV感染者均应接受HAART，争取及早重建免疫功能。

向HIV/AIDS患者宣教CMVR的早期临床表现，如飞蚊症、视力下降、视野缺损等，争取早发现、早治疗，尽量保留患者视力，降低失明风险。由于近半数的CMVR在早期并无症状，故建议CD4＋T淋巴细胞数个/μL的患者，尤其是50个/μL的患者，应由经验丰富的眼科医师行定期的眼底检查[4,14,18]。建议CD4＋T淋巴细胞数50个/μL的患者，眼底检查频率为每月1次；CD4＋T淋巴细胞为50～个/μL的患者，眼底检查频率为每3个月1次。一旦出现视网膜病变，应积极开始抗CMVR的治疗。

在治疗过程中，所有患者均应定期行眼底镜检查，以监测治疗效果，降低复发风险，并及时发现IRU；HAART后即便是CD4＋T淋巴细胞增长至个/μL以上的患者，CMVR的复发率仍可达到0.03/人年，因此建议有条件的患者终生眼科随访[55]。

推荐意见七：建议CD4＋T淋巴细胞数50个/μL的AIDS患者每月1次行眼底检查，，CD4＋T淋巴细胞数个/μL的AIDS患者每3个月1次行眼底检查，以及时发现CMVR。

推荐意见八：CMVR患者治疗中和治疗后均应定期进行眼底镜检查随访，以监测治疗效果和及时发现疾病复发。

委员会成员

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马瞧勤　邱济海　邱志红　沈巧凤　沈显元　盛　艳　石勇明

苏菲菲　黄建荣　童凤军　童永喜　王大勇　王　炜　王伟洪

王育新　王章善　吴南屏　夏小学　肖强古　许烂漫　许利军

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