疫苗的发展及其应用

　疫苗是指用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的生物制品。可有灭活的和减毒的制剂。习惯上将细菌或螺旋体制成的称为“菌苗”；而由病毒或立克次体制成的称“疫苗”；由修饰后的肿瘤细胞制成的称“瘤苗”。20世纪70年代以来，研究出用微生物的保护性抗原制成疫苗，避免有害成分，称“亚单位疫（菌）苗”，如脑膜炎多糖体菌苗、乙型肝炎病毒表面抗原疫苗等。新开发的还有多肽疫苗和基因工程重组疫苗。疫苗的生产有许多方法。有些疫苗是由灭活病毒生产的（如脊髓灰质炎疫苗和流感疫苗）。其他疫苗（如麻疹疫苗、MUMPS和风疹疫苗）含有被改变的活微生物成份，这样它们能够激活免疫系统而不会使人生病。中国早在宋真宗时代（公元～年）就已通过种人痘预防天花。后来这种方法经由亚洲其他国家传入欧美各国。18世纪英国医生琴纳发明种牛痘预防天花，由于这种方法更为安全可靠而得到广泛应用。疫苗有活疫苗和死疫苗之分。常用的活疫苗有麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、鼠疫疫苗、卡介苗，这些疫苗由毒力弱的活的病原微生物制成。当活疫苗接种到人体或动物体后，能在一定部位繁殖一段时期，但由于毒力弱，不会引起疾病，而能使人体或动物体产生免疫力。活疫苗用量少，副作用小，只需接种一次，缺点是不易保存。活疫苗可通过以下两种方式获得：①从带菌者中间分离毒力弱的菌株；②通过人工培养，使微生物产生变异，从中获得毒力弱的菌株。鼠疫疫苗通过前一种方式获得；麻疹疫苗和卡介苗通过后一种方式获得。卡介苗菌种是将一株有毒力的牛型结核分枝杆菌在牛胆汁马铃薯培养基上经过13年传代23代后获得的。死疫苗是通过对人工培养的微生物经物理的或化学的方法杀死后制成的。虽然“疫苗”应用已有年的历史，但在第二次世界大战后人用疫苗才迅速发展，20世纪最后10年被称为“疫苗10年”。特别是近年来免疫学的进展促进了疫苗研制与开发。大量有希望的新型疫苗正不断用于临床。用最先进的技术不仅可开发新型疫苗，还可用于改进现有疫苗。疫苗研发的历史比较短，但发展非常快。 　　1、疫苗的分类及研究进展 　　(1)结合疫苗 　　20世纪70年代初期首次研制开发的b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗是由纯化的荚膜多糖-多聚核糖基核糖醇磷酸盐(PRP)组成。PRP是一种T细胞非依赖型抗原，对2岁以下儿童不能产生良好的免疫应答。为加强疫苗对婴幼儿的免疫原性，将PRP同蛋白质连接，因为蛋白质可诱发T细胞依赖性免疫反应。在非洲的冈比亚，结合疫苗能减少94.7%Hib侵袭性感染和%Hib引起的肺炎。 　　(2)联合疫苗 　　联合数种疫苗抗原的主要目的是减少注射次数的同时预防更多的疾病。但是必须考虑各抗原组份的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性。另外，联合疫苗必须避免一些潜在的问题如抗原竞争，表达抑制，副反应不能加重。目前，婴儿免疫接种已实现5种不同抗原一针注射：白喉、破伤风、全菌体或无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌。将来，以性传播疾病(DTP)或DTacp为“骨干”加入其他抗原会组成6联、7联甚至更高价联合疫苗。因此，未来儿童联合疫苗的发展方向将是使儿童在生命的最初几个月获得对白喉、破伤风、百日咳、脊灰炎、b型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、副流感病毒(1、2、3型)、肺炎球菌感染(包括中耳炎)、脑膜炎球菌感染、甲型、乙型和丙型肝炎、轮状病毒、腺病毒和结核病的免疫保护。未来成人联合疫苗能潜在预防巨细胞病毒、爱泼斯坦病毒、细小病毒、人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒和沙眼衣原体。 　　(3)无细胞百日咳疫苗年，日本研制出由纯化百日咳杆菌抗原组成的无细胞百日咳疫苗，在婴幼儿中证实有良好的安全性和免疫原性。在DTacp疫苗中，百日咳毒素(PT)是基本有效成份，但加入丝状血凝素(FHA)能增加PT单独使用时的效果。加入Pertaction会加强PT-FHA疫苗的效果，联合凝集原与PT-FHA-Pertacin的5种成份疫苗比单独PT疫苗在预防轻度疾病方面作用更大。全菌体百日咳疫苗免疫效果肯定，有良好的安全性，在世界范围内被大量联合使用并且对大量接种计划经济实惠。无细胞百日咳疫苗，除安全有效外，其优势在于青少年和成人较易接受并有可能实施加强免疫。 　　(4)DNA疫苗 　　质粒DNA疫苗作为免疫接种的新途径有许多超出结核疫苗的潜在优势，通过基因枪头的传递，免疫DNA被成髓细胞、肌细胞和郎罕细胞吸收。被导入的DNA将保持游离状态一年或一年以上。抗原在细胞质中表达并分泌，通过组织相容性复合性(MHCⅠ)类途径，诱导体液和细胞免疫应答。它的优势在于胞内表达抗原能诱导细胞毒T淋巴细胞(CTL)反应，并且在没有佐剂的情况下，诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要，DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且易于制备和纯化，DNA疫苗十分稳定。 　　(5)基因工程疫苗 　　乙型肝炎表面抗原和去毒的百日咳毒素是两种已商品化的基因工程疫苗。大量的候选疫苗同时预防的疾病因子包括：包桑螺旋体、单纯疱疹病毒、爱泼斯坦病毒、流感病毒、人免疫缺陷病毒，恶性疟原虫和幽门螺旋杆菌，正在进行临床试验。转移载体用于表达理想的抗原包括病毒(痘病毒、腺病毒、流感病毒)和细菌(沙门菌、志贺杆菌、卡介苗)。痘病毒已证明具有特殊的多样性，因为其有低反应原性，能诱导细胞免疫，表达多价抗原，能被转移至粘膜诱导局部免疫。 　　(6)新型或改进疫苗 　　有许多疾病能通过接种疫苗被潜在地预防。特别是那些能预防感染青少年的疾病因子(巨细胞病毒、爱泼斯坦病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、沙眼衣原体)，成人疾病因子(流感、肺炎球菌病、无定型流感嗜血杆菌、葡萄球菌和幽门螺旋杆菌)或地区性疾病因子(伤寒沙门菌、霍乱弧菌、肠毒性大肠杆菌、麻风杆菌、登革热、脾传脑炎、汉滩病毒、日本脑炎、黄热病、疟原虫、血吸虫、利什曼虫)，是目前几种重要的候选疫苗或有待改进的疫苗。开发新的疫苗或改进现有疫苗的技术包括选择更好的佐剂。质粒DNA技术、重组技术及结合蛋白，一些经典技术如制备活的减毒株将继续使用。 　　(7)癌症疫苗 　　癌症疫苗可分为三大类：①用疫苗预防肿瘤病毒(乙型或丙型肝炎、人乳头瘤病毒，人嗜T淋巴细胞病毒；②肿瘤特异免疫治疗(胸部、颈部、结肠直肠和前列腺癌以及黑色素瘤)；③非特异免疫治疗(黑色素瘤、肺部、胃肠部、结肠、直肠和膀胱癌)。 　　(8)抗艾滋病病毒疫苗 　　目前研究表明，艾滋病病毒感染能够预防或通过接种得以控制。它包括部分人群人免疫缺陷病毒Ⅰ型长期潜伏感染及HIV疫苗。目前，潜在的抗艾滋候选疫苗包括化学灭活HIV疫苗或可能的减毒活HIV-Ⅰ型和-2型疫苗、基因工程非感染性病毒颗粒疫苗、重组病毒(痘苗病毒、腺病毒)活的疫苗、重组被膜亚单位疫苗和可变多肽或脂肽疫苗。目前全球艾滋病感染者约万人，并且感染有向亚洲蔓延趋势。为了控制艾滋病的流行，人类急需一种安全、有效和能够供应市场的HIV疫苗。各国科学家一直在对HIV疫苗进行研究，一种载体为金丝雀痘病毒（ALVAC）植入一个或多个HIV-1型基因组的疫苗，经过反复注射，同时诱导产生中和抗体和CD8介导的细胞毒性T细胞（CTL），然后用可溶性糖蛋白gp或gp包膜加强免疫后，免疫系统可产生高水平抗体回忆反应。尽管该方案由于需要两种产品的参与，而且比较复杂，它仍然给人类通过预防接种控制艾滋病带来希望。 　　2、疫苗接种的意义 　　(1)预防感染病通过接种痘苗，全球于20世纪70年代末消灭了天花。这是人类同感染病斗争的伟大胜利。在消灭天花的启示下，我国的计划免疫和全球的扩大免疫规划活动，正朝着消灭脊髓灰质炎和消除新生儿破伤风，进而消灭麻疹的目标奋进。我国自年加强儿童计划免疫工作以来，成绩显著，举世瞩目。据疫情统计，年报告脊髓灰质炎发病例，死亡例，经过多年努力，年10月以来，没有发现我国本地脊髓灰质炎野病毒引起的病例。年报告，麻疹病例近万，百日咳超过万例，白喉2万余例，而年分别下降为例、例及不足40例。现在，乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)疫苗已纳入计划免疫管理，北京市自年推广新生儿乙型病毒性肝炎疫苗(以下简称乙型肝炎疫苗)接种以来，5岁以下儿童乙型病毒性肝炎发病率由年的12.6/10万下降至年的0.94/10万。 　　(2)预防耐药菌的发生耐药菌特别是多重耐药菌的不断出现，更加激发了人们研制疫苗的热情。以疫苗来预防感染，而不是冒着产生耐药性的危险来治疗感染，已成为很多感染病专家的共识。 　　3、目前使用的主要疫苗及其预防的疾病 　　目前使用的主要有十种疫苗，可预防十二种传染病： 　　麻疹疫苗麻疹疫苗是一种减毒活疫苗，接种反应较轻微，免疫持久性良好，婴儿出生后按期接种，可以预防麻疹。 　　脊髓灰质炎疫苗(简称脊灰糖丸)脊灰糖丸是一种口服疫苗制剂，白色颗粒状糖丸，接种安全。婴儿出生后按计划服用糖丸，可有效地预防脊髓灰质炎(小儿麻痹症)。 　　百白破制剂是将百日咳菌苗，精制白喉类毒素及精制破伤风类毒素混合制成，可同时预防百日咳、白喉和破伤风。 　　卡介苗采用无毒牛型结核杆菌制成，安全有效。婴儿出生后按计划接种，是预防结核病的一项可靠措施。 　　乙脑疫苗乙脑疫苗系将流行性乙型脑炎病毒感染地鼠肾细胞，培育后收获病毒液冻干制成减毒活疫苗，用于预防流行性乙型脑炎。 　　流脑菌苗系用A群脑膜炎双球菌，以化学方法提取多糖抗原冻干制成。专供预防A群脑膜炎球菌所引起的流行性脑脊髓膜炎之用。 　　乙肝疫苗目前使用的有乙肝血源疫苗和基因工程乙肝苗两种，均用于预防乙型肝炎。乙型肝炎血源疫苗系由无症状乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者血浆提取的HBsAg经纯化灭活及加佐剂吸附后制成。基因工程乙肝疫苗是一种乙型肝炎亚单位疫苗，系采用现代生物技术将乙肝病毒中表达表面抗原的基因克隆进入酵母菌中，通过培养这种重组酵母菌来获取HBsAg亚单位，经纯化加佐剂吸附后制成。这种新一代乙肝疫苗具有安全、高效等优点。 　　甲肝疫苗系将对人无害，具有良好免疫原性的甲型肝炎病毒减毒株接种于人二倍体细胞，培养后经抽提和纯化溶于含氨基酸的盐平衡溶液，用于预防甲型病毒性肝炎。 　　流行性腮腺炎活疫苗系将流行性腮腺炎病毒减毒株接种鸡胚细胞经培育，收获病毒液后冻干制成。用于预防流行性腮腺炎。 　　风疹疫苗系用风疹病毒减毒株BPDⅡ感染人二倍体细胞培养制成，冻干疫苗溶解后呈澄明桔色。用于预防风疹。 　　4、疫苗的新功能 　　随着医学的不断发展，疫苗的作用已不仅局限于预防，已成为治疗一些疾病的药物。最有说服力的例子是BCG（卡介苗）灌洗，已成为治疗膀胱癌重要手段。疫苗治疗乙肝，及其他肿瘤正在进行探索。（刘润中编写）

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