人感染疱疹病毒

现在已发现多种疱疹病毒，根据其生物学特性分为三个亚科：

α疱疹病毒，如单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV），宿主范围广，能迅速繁殖，细胞病变作用强，可在神经组织中建立潜伏感染；

β疱疹病毒，如巨细胞病毒（CMV）、疱疹病毒6型（HHV-6）和疱疹病毒7型（HHV-7），宿主范围较窄，生长周期较长，可以在涎腺、肾、单核巨噬细胞中潜伏存在；

γ疱疹病毒，如EB病毒、疱疹病毒8型（HHV-8），宿主范围很窄，属于自然宿主，感染的靶细胞主要是B细胞或T细胞，可在淋巴细胞内长期潜伏。

疱疹病毒感染机体后，由于细胞的敏感性和机体的免疫力不同，可引起多种感染形式，如增殖性感染、潜伏感染、整合感染以及胎传感染等。

一、单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒（HSV，HSV1型和HSV2型）是人类所有病毒性疾病中最常见的病毒，是全世界生殖器溃疡的主要病原体，全球约有4.2亿人感染了HSV。HSV通过轻微的破裂感染皮肤和黏膜的上皮细胞，然后通过逆行运输到感觉神经节，从潜伏状态重新激活直至从皮肤或黏膜表面释放病毒，病毒脱落可以发生或不发生症状，并导致进一步传播。与HSV感染有关的主要的临床疾病为龈口炎、角膜炎、结膜炎、皮肤疱疹、无菌性脑膜炎、脑炎、生殖器疱疹以及新生儿疱疹。HSV还与自然流产和宫颈癌高发有关。也有研究表明，HSV增加了获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）传播和加重的风险。大多数HSV感染为症状轻微的隐性感染，人初次感染HSV后，病毒即在中枢神经系统潜伏，然后在一生中长期携带，并受到它频繁发作的困扰。HSV的传染源是患者和健康携带者眼、咽或生殖器分泌物。

1、HSV-I

HSV-I主要引起生殖器以外的皮肤，黏膜和器官感染，感染后在三叉神经节的感染神经细胞中潜伏，其中病毒主要特异性感染口腔组织。HSV-I主要通过接触受感染的唾液传播，这种唾液传播通常在婴幼儿期发生。近年来HSV1引起生殖器感染的比例越来越高，其主要原因是青少年和青年人口交频率增加，引起这一群体HSV1感染增加。

2、HSV-II

HSV-II主要引起生殖器及腰以下的皮肤疱疹，感染后多潜伏在腰骶背根神经节的感染神经细胞内。外因和环境因素诱发激活病毒后，引起皮肤的疱疹性损害，特别是在面、唇和鼻部。HSV-II主要是感染生殖器并通过性接触传播，生殖器疱疹的典型临床表现是以外生殖器红斑丘疹和囊泡为特征，尤其是妇女性排尿困难，伴有头痛、瘙痒、灼痛。大约40%有症状的男性和70%有症状的女性出现发烧、头痛、不适和肌痛。并发症包括无菌性脑膜炎、外生殖器性病变和包括尿道滞留在内的植物神经功能紊乱。生殖器疱疹可能与心理社会后果有关，包括愤怒、自卑、对性伴侣的排斥恐惧及抑郁症。

3.新生儿感染

生殖器疱疹可以母胎垂直传播，在接近分娩的母亲或感染后3个月内妊娠的母亲是最具有传染性的。新生儿感染可局限在皮肤，或者泛发，包括眼病、脑炎、播散性疾病、认知障碍，严重的神经系统疾病、器官功能障碍和死亡是常见的后遗症。新生儿感染HSV的高发病率（1/~1/）和高病死率决定了在孕妇中开展HSV感染状况检测的意义。大多数新生儿感染HSV在产道中，可以通过剖宫产来防止感染发生，特别是当孕妇有感染症状时。除新生儿疱疹外，儿童时期的大多数HSV感染均是由HSV-I传播的，HSV-II通过母亲的生殖道感染传递给新生儿。

4.HSV复发

大约有57%的HSV1或89%的HSV2感染史的患者经历症状持续5~10天的复发，HSV1感染每年约经历1次复发，HSV2感染者每年经历约4次复发，大多数患者随复发时间增加而减少。

5.HSV与反复流产

HSV可感染胎盘和胎儿，引起流产。在感染过程中，Toll样受体识别病原体表面标记，在局部引起蜕膜产生细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素IL6、IL8和前列腺素。辅助性T细胞可分化为Th1、Th2、Th17以及调节性T细胞，正常妊娠时以Th2细胞免疫占优势，发生感染时Th1细胞免疫活性增强。Th1细胞毒性反应可危害胚胎，Th1细胞因子如肿瘤坏死因子α和干扰素γ等能够抑制生长分化为Th2及调节性T细胞，并诱导人滋养细胞层细胞凋亡，导致胚胎死亡。病毒可引起磷脂酶A2、前列腺素、人基质金属蛋白酶8、胶原酶和弹力蛋白酶增高，导致胎膜脆弱，发生胎膜破裂和宫颈成熟。由前列腺素刺激子宫肌肉收缩引起子宫收缩，导致宫口扩张，宫口扩张使更多内毒素到达羊膜腔，进一步刺激引起子宫收缩而导致流产。

虽然散发性流产与病毒感染相关，但病毒感染是复发性流产的因还是果并不清楚。理论上，如果由病毒感染导致复发性流产，相关的病原体需要长期活跃于生殖道。疱疹病毒和巨细胞病毒感染均不符合上述条件，多数情况下，由于在原发感染时产生抗体，复发性流产感染的致病性降低，很难再次由感染导致复发性流产。

6.HSV病原学检查

主要有病毒分离、免疫电镜，以及核酸杂交、PCR等分子生物学方法。对分离自生殖道的HSV进行分型可以为预后判断提供非常有价值的信息，因为与HSVII型相比，HSVI型感染生殖道（约占1/3）后复发的病例要少得多。临床实验室最常用的方法是检测HSV抗体。由于大多数人在20岁之前就已感染过HSV，只有进行特异性IgM抗体检测才能提示有近期感染。

7.HSV感染治疗

在妊娠期通常推荐进行生殖器疱疹治疗来预防新生儿疱疹，阿昔洛韦为妊娠B类，在体内分布广泛，可通过胎盘，母乳中的浓度与母体浓度相似或更多，以原型药分泌进入尿液，半衰期为2.5~3.3小时。口服生物利用度较低（10%~20%）。一项针对妊娠期女性的药代动力学研究表明，口服mg，每天3次，可达到合适的浓度，这与非妊娠成人类似。

伐昔洛韦，妊娠期B类，是阿昔洛韦的前药，通过首过肠或肝代谢转化为阿昔洛韦，并且生物利用度增加（服用伐昔洛韦后，阿昔洛韦生物利用度约为55%）。一项药代动力学研究，比较了伐昔洛韦mg，每天两次，和阿昔洛韦mg，每天3次，发现妊娠期女性在服用伐昔洛韦后，阿昔洛韦暴露量更高（大约2倍）。两者均耐受性良好，但没有足够的安全和有效性数据（与阿昔洛韦对比）可以用来推荐其在妊娠期使用。哺乳期口服阿昔洛韦未见乳儿异常，但口服伐昔洛韦需停止哺乳。

同样，对于泛昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、福米韦生、曲氟尿苷或阿糖腺苷，均无药代动力学和有限的安全/有效性数据可用。使用这些药物中的一些来治疗妊娠期疱疹病毒和巨细胞病毒仅被限定于严重感染。

二、水痘-带状疱疹病毒

水痘-带状疱疹病毒（ZVZ）是一种DNA病毒，基因组包含70多种开放读码框，编码多种蛋白质，目前研究较多的是糖蛋白gE，是制备疫苗的主要候选抗原。VZV可经飞沫和（或）接触传播，女性发感染风险高于男性。原发感染主要引起水痘，残余的VZV可沿感觉神经轴逆行，或经感染的T细胞与神经元细胞的融合，转移到脊髓后根神经节或颅神经节内并潜伏，当机体抵抗力降低时，比如50岁后随年龄增长，VZV特异性细胞免疫功能逐渐降低，潜伏的病毒被激活，大量复制，通过感觉神经轴突转到皮肤，穿透表皮，引起带状疱疹。带状疱疹是一种皮肤科常见疾病，除皮肤损害外，常伴有神经病理性疼痛，发病率、住院率和病死率逐渐升高。

1.ZVZ在儿童感染时引起水痘，皮疹分布呈向心性，只偶发病毒性脑炎或肺炎。儿童在水痘痊愈后，病毒能长期潜伏于脊髓后根神经节或脑神经的感觉神经节中。中年以后，当机体免疫力下降，疾病或某些治疗损害了宿主的免疫状态，潜伏的VZV被激活，复发，表现为沿感觉神经支配的皮肤分布的带状疱疹，所以称为水痘-带状疱疹病毒。

2.不论成人还是儿童患带状疱疹，都能成为儿童水痘的传染源，引起暴发流行。水痘-带状疱疹病毒复发一次以上者极为罕见。如果成人是首次感染VZV，常发生病毒性肺炎，病死率高。孕妇患VZV可引起胎儿畸形、流产或产。

3.人是VZV的唯一自然宿主，皮肤是VZV的主要靶器官。VZV主要经呼吸道侵入人体，直接接触破损的水疱也可以感染。患病后可获得终身免疫，但体内的抗体不能清除潜伏在神经节中的VZV，所以若干年后仍可发生带状疱疹。由于临床症状非常典型，故一般不依赖于实验室检测。

三、巨细胞病毒

巨细胞病毒（CMV）是疱疹病毒组的一种DNA病毒，它使受感染的细胞增大。人巨细胞病毒（HCMV）感染在人群中普遍存在，35岁以上的人有抗体（IgG）者占80%，有报道我国大城市孕妇的感染率高达94.7%~96.3%，但多数感染者无临床表现。妇女孕前感染仅5%~15%的感染者出现发热、乏力、肌痛、咽痛和淋巴结肿大等，此外还可引发自然流产。HCMV在健康人群中绝大多数为隐性或轻症状感染。病毒可长期存在于咽部、涎腺、子宫颈、阴道分泌物、精液、乳汁、血液中。当人免疫功能低下时，常导致严重的感染，部分病例可因此丧生。如1/3以上的骨髓移植患者可并发有症状的CMV感染并导致间质性肺炎，是目前导致骨髓移植失败的重要原因之一。

1.传播方式

CMV主要通过性接触传播，其他除胎传感染、器官移植、输血以及潜伏病毒被激活等原因外传染方式不明。年龄相关性发病率研究提示，在人的一生中围生期和生殖期发生CMV感染的危险性增高，围生期感染可通过宫颈分泌物和母乳传播，而在性成熟期血清转化的突然升高则提示性传播的可能性。妊娠期间感染很容易引起宫内胎儿感染，是出生缺陷的最常见病因，严重危害后代的健康。虽然产前CMV感染的发病频率较低，但它可通过胎盘传染胎儿，并成为新生儿神经、发育迟缓和其他先天性缺陷的主要感染性原因。名婴儿中只有1名会出现严重的巨细胞包涵体病（CID），而获得宫内无症状性感染的却有10倍之多。

2.诊断

1）孕妇CMV感染的诊断

妊娠期妇女存在流感样症状并可排除其他病原感染，或影像学检查(超声、MRI)提示胎儿有CMV感染时，建议孕妇进行CMV血清学检查(CMV特异性IgG、IgM抗体和IgG抗体亲和力)。对免疫状态不明确者诊断原发性CMV感染，应以检测到CMV特异性IgM抗体及轻-中度CMV特异性IgG抗体亲和力为依据。

2）胎儿巨细胞病毒感染的诊断

如果母亲被诊断为原发性CMV感染，或怀疑胎儿存在CMV感染，建议就诊，进行脐带血穿刺及血清抗体检测是诊断胎儿CMV的主要方法。评价胎儿宫内感染最有价值的标准是胎儿病毒特异性IgM抗体阳性。但由于胎儿免疫系统发育原因，胎儿CMV感染确诊时间应在胎龄20-21周后，胎儿才可能对感染产生特异性抗体，所以阴性结果并不能完全排除宫内感染，还需在母亲CMV感染6周后通过核酸分析检测羊水中CMV诊断。

3）新生儿CMV感染诊断

可通过实时荧光聚合酶链反应对新生儿生后3周内的唾液或尿液样本进行分析，或两种样本同时分析来确诊；其中优先选择唾液样本，应注意唾液样本采集时间需与哺乳时间至少间隔1h，以排除母乳中CMV的影响。

应普及新生儿CMV感染筛查，以便尽早发现感音性神经性耳聋及生长发育迟缓，从而尽早干预；但不建议同时对孕妇进行普遍筛查来诊断孕妇原发性CMV感染。

3.实验室检查

在出生最初3周的新生儿尿液、呼吸道分泌物或其他体液分离出HCMV是胎传感染最敏感和特异的确诊依据。尿液所含的病毒量最高，因此为首选的标本。由于母体IgG抗体能被动通过胎盘，IgG抗体测定在HCMV胎传感染诊断方面的应用价值有限。由于母体的IgM不会通过胎盘屏障，因此新生儿血清中出现CMV特异性IgM抗体，高度提示胎传感染新生儿感染的可能性。如果婴儿具有典型症状，其HCMV抗体的滴度持续与母体的相当或者更高，存在胎传感染的可能性更大。如果母体和婴儿的HCMVIgG抗体为阴性，可排除先天性HCMV感染。

如果没有实验室检查的支持，如病毒分离、IgM特异性抗体阳性或IgG特异性抗体水平显著升高，临床上不能诊断CMV感染。

4.先天性巨细胞病毒感染的分度

1.中-重度症状

(1)同时存在先天性CMV感染的多个表现：如血小板减少、瘀点、肝大、脾大、宫内生长受限、肝炎(转氨酶或胆红素升高)；

(2)中枢神经系统受累症状：如小头畸形、CMV感染相关中枢神经系统疾病所表现的影像学异常(脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形)、脑脊液异常改变、脉络膜视网膜炎、感音性神经性耳聋或脑脊液中检测到巨细胞病毒DNA。

2.轻度症状

仅有1~2个孤立的、暂时的、轻微的与先天性CMV感染相关的症状，如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或谷丙转氨酶轻度升高。

3.仅存在感音性神经性耳聋

无明显的CMV感染症状，仅存在感音性神经性耳聋(≥21分贝)。

4.无症状

无明显的先天性CMV感染的症状且听力正常。

5.治疗

1）对于免疫力正常的个体发生的急性、有症状的CMVD感染，可采取估息治疗，绝大多数的感染是无症状的，不需特殊治疗，对于反复不良产史与CMV有关的病例建议给予抗病毒治疗，给予阿昔洛韦0.4g，3/d，服用14d。停药1周筛查TORCH，至CMVIgM转阴后指导怀孕。孕期指导预防感染，孕后每月复查TORCH1次，至孕12周，提示CMVIgM抗体阴性。

2）目前对胎儿尚无有效的治疗方法。文献报道，在胎儿27周时经脐静脉给予缬更昔洛韦，用法有3种：每天10mg，共计5d；每天15mg，共计3d；每天20mg，共计4d。给药后偶尔会发生心动过缓。随着治疗时间的延长羊水中的病毒含量显著下降，肝功能也有所好转，但仍有1例胎儿在32周时死亡。对于胎儿直接使用抗病毒药物治疗CMV感染能否成为可接受的治疗方法有待进一步的研究。

不建议胎儿先天性CMV感染常规应用CMV高效价免疫球蛋白治疗。

不建议妊娠期孕妇常规应用抗病毒药物治疗胎儿先天性CMV感染。

3）不建议无症状先天性CMV感染的新生儿抗病毒治疗，同时也不建议将抗病毒治疗常规用于单纯感音性神经性耳聋的无症状先天性CMV感染新生儿或仅有轻度症状的先天性CMV感染新生儿。

对于新生儿先天性CMV感染，缬更昔洛韦6个月治疗疗程仅推荐应用于伴有中-重度症状的先天性CMV感染新生儿。在生后1个月内开始治疗，推荐使用口服缬更昔洛韦，每次16mg/kg，每日2次。治疗疗程不超过6个月，以达到提高患儿听力及生长发育水平的目的。开始治疗时每周监测1次，连续6周，然后于治疗第8周监测1次，最后每月监测1次，直至治疗结束；整个治疗过程中每月监测1次转氨酶水平。治疗开始后应尽早进行眼科检查，且根据眼科医生建议定期复查；3岁前每6个月进行1次听力测试，3岁后每年进行1次听力测试，直到度过青春期(10-19岁)；1岁前开始进行生长发育评估，对一些有症状的先天性CMV感染患儿可能有一定帮助。

6.预防

病毒感染的产前诊断仍以血清抗体为主。孕妇应建议在孕前进行TORCH病毒抗体检测。与其他病毒感染不同，由于CMV的潜伏期以及能间歇地从女性生殖道脱落，因此，不论母体是否存在CMV抗体，胎儿或新生儿均有可能被感染。

孕妇不食用儿童吃过的食物、喝过的饮品，不与儿童共用餐具，不亲吻儿童，接触儿童用具后洗手持续时间15~20s等，但这些措施对防止孕妇感染CMV的作用可能很小。孕期初次感染CMV的孕妇其新生儿更容易发生严重的疾病，初次感染者中有21%~50%的胎儿发生垂直感染。

不建议已有原发性CMV感染的孕妇常规使用CMV高效价免疫球蛋白预防胎儿CMV感染。不建议妊娠期常规抗病毒治疗预防胎儿先天性CMV感染。

预防母体感染病毒是避免宫内感染的有效方法。特异性CMV疫苗的研究虽有进展，但仍存现实和伦理的问题。针对免疫力低下的患者可给予CMV免疫球蛋白被动免疫。同时孕期指导预防病毒感染非常重要，包括居室通风、勤洗手，避免至人多的场所。

四、EB病毒

1.EB病毒是一种嗜B细胞的人疱疹病毒，主要侵犯B细胞。感染非常普遍，涎液是EB病毒的主要传播方式。大多数初次感染发生在幼儿时期，没有明显的临床症状，但终身携带病毒。我国5岁以下儿童90%以上存在EB病毒抗体。青春期发生原发感染，有50%~75%出现传染性单核细胞增多症。此外，EB病毒与非洲儿童恶性淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病、艾滋病、移植患者淋巴瘤具有密切关系，因此被认为是可能致癌的人类肿瘤病毒之一。

2.目前临床实验室普遍应用的仍是EB病毒的血清学检查。传统的方法是嗜异性凝集实验，主要用于单核细胞增多症的辅助诊断，在发病5d后即可呈阳性（≥1:）。目前已有商品化试剂盒，但总体上敏感性和特异性都有一定差距。

引自《环境因素与不孕不育》《不孕不育专家推荐诊疗方案》《检验结果临床解读》《国际孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识》《带状疱疹中国专家共识》等

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