NatureSNX5介导病毒自噬与抗

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杨铁铁

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自噬（autophagy）是广泛存在的依赖于溶酶体的细胞物质降解过程，参与调控细胞内多种生理、病理过程。自噬对机体的免疫功能亦十分重要，可以通过调控先天免疫力、获得性免疫力和炎症反应，以及选择性降解细胞内病原微生物等多层次的机制提高机体的抗病毒免疫力。特异性的活化自噬被认为是一种诱导广泛抗病毒免疫力的新策略，但是长久以来科学界对病毒侵染的细胞是如何活化自噬以控制病毒感染的分子机制知之甚少。

近日，美国得克萨斯州大学西南医学中心BethLevine博士（悼念

BethLevine（-）——自噬领域杰出学者）实验室的XiaonanDong博士领导的科研团队在Nature上发表文章Sortingnexin5mediatesvirus-inducedautophagyandimmunity，首次证实了细胞内存在特异性介导病毒诱导自噬的信号通路。

研究人员首先运用小干扰RNA(siRNA)筛选鉴定出个可能参与能参与调控代表性RNA病毒辛德毕斯病毒（SIN）和代表性DNA病毒I型单纯疱疹病毒（HSV-1）自噬诱导的基因。考虑到大多数病毒通过细胞内吞作用侵入细胞，结合生物信息学分析结果，作者进一步把研究重点放在了SNX5（sortingnexin5）。SNX5是一种细胞内吞体蛋白，包含两段重要的结构域：一段可与磷酸肌醇（如PtdIns(3)P）结合的PX结构域；一段感知、驱动膜结构弯曲的BAR结构域。作者运用siRNA敲减SNX5后抑制了SIN或HSV-1感染后细胞自噬，这种抑制作用在寨卡病毒（Zikavirus）、西尼罗河病毒（WNV）、基孔肯雅病毒(CHIKV)八种来自五个差异巨大的病毒科的人类病毒亦可观察到。作者进而运用CHISPR-Cas9构建SNX5敲除细胞，SNX5敲除细胞在SIN或HSV-1感染后自噬被抑制，重新转染野生型SNX5后抑制作用消失，提示SNX5可能是多种病毒诱导细胞自噬通用机制的一部分。由于自噬可抑制多种病毒在细胞内复制，保护机体免受病毒感染性疾病损伤，研究人员进一步探究了SNX5对病毒侵袭与复制能力的影响。SNX5缺陷细胞和Snx5敲除小鼠均对SIN、HSV-1、WNV、CHIKV等多种病毒表现得更为易感，但是对于具有抑制自噬能力的重组病毒并不存在这种易感性的差异。这些发现证实了SNX5介导的病毒自噬信号通路活化是一种新的重要宿主防御机制。随后作者运用免疫共沉淀法证实病毒感染后SNX5与PI3KC3-C1发生相互作用进而激活细胞自噬，两者间相互作用无需PI3KC3-C1脂质激酶激活，且SNX5缺陷细胞在病毒感染后内吞体膜上PtdIns(3)P的信号产生发生缺陷，提示SNX5作用于PtdIns(3)P上游。荧光标记病毒侵染细胞后发现SNX5选择性募集到有病毒颗粒的内吞体表面，而对SNX5缺陷细胞重新转染BAR突变型SNX5后无法重建这种募集作用。鉴于BAR结构域内带正电基团可通过静电作用介导带BAR结构域的蛋白与双层脂质结构相互作用，作者证明SNX5通过BAR结构域提高膜的曲率来活化自噬相关的PI3KC3-C1激酶复合体，在内吞体膜上产生关键的自噬起始信号PtdIns(3)P，从而激活自噬。研究人员进一步证实，SNX5特异性调控病毒诱导自噬通路，而对基础状态自噬和多种经典或非经典刺激诱导自噬无影响。为验证是否为囊泡转运体功能受损导致病毒诱导自噬功能障碍，作者运用siRNA敲减囊泡转运复合体基因VPS29并检测葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）逆向转运功能，VPS29敲减后囊泡转运复合体功能发生障碍但病毒诱导自噬未受影响。随后，作者发现单纯敲除SNX5或SNX32，均未影响GLUT-1转运，这一结果与此前认为SNX5，SNX6和SNX32三者存在功能互补的观点不谋而合。另一方面，SNX5KOHeLa细胞转铁蛋白受体回收循环动力学和表皮生长因子降解效率均未受影响，提示SNX5敲除不影响早期及晚期细胞内吞活动。上述结果提示SNX5对病毒诱导细胞自噬的调控作用与囊泡转运复合体的功能或其细胞内吞活动无关。进一步研究表明易感性差异与病毒侵入细胞能力或病毒感染后干扰素相关通路的激活无关，而是机体通过自噬来抑制病毒的防御反应。这些结果共同表明，细胞确实有一条独特的病毒自噬途径，该途径很可能是由SNX5控制的。这一新发现填补了细胞生物学、病毒学和自噬学中一个重要基础知识的空白，并为基于自噬调控的广谱抗病毒治疗策略和药物的研发提供了重要的基础。原文链接：

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