临床妇产关于HPV感染的诊治规范

导读

　　美国疾病控制和预防中心对HPV感染的诊治规范(简称规范)进行了更新，主要包括HPV疫苗的推荐、生殖器疣的其他治疗方案及宫颈癌筛查部分。

HPV感染

　　目前发现的HPV病毒有多种型別，其中40种以上与生殖道感染有关。大多数HPV感染是自限性过程，多无症状或临床未发现。性活跃期人群一生中至少感染一次HPV。高危型(致癌型)HPV感染引起了大部分宫颈、外阴、阴进、阴茎、肛门及口咽部的癌前病变及癌，而低危型(非致癌型)HPV感染则引起尖锐湿疣及复发性呼吸道人乳头状瘤病。高危型HPV持续性感染是HPV相关癌前病变及癌的必要因素。

　　1.预防

　　目前临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗，可预防特定类型的HPV感染，现在美围食品和药物管理局(FDA)批准应用的疫苗包括：

　　(1)二价疫苗(Cervarix)，覆盖的型别为HPV16/18;

　　(2)四价疫苗(Gardasil)，覆盖的型别为HPV16/18/6/11;

　　(3)九价疫苗，覆盖的型别为HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。

　　二价疫苗和四价疫苗能预防由HPV16和18感染引起的宫颈癌，占宫颈癌总数的66%;九价疫苗能预防其他5种HPV感染引起宫颈癌，占宫颈癌总数的15%。

　　所有的HPV疫苗需在6个月内完成3次序贯性肌内注射。

　　任何一种疫苗都可以常规用于11～12岁的女性，并且建议开始接种年龄为9岁;13～26岁从未接种或未完成3次疫苗接种的女性建议接种疫苗。四价疫苗和九价疫苗可常规用于11～12岁的男孩;男性可以从9岁开始接种;13～21岁未接种或未完成3次疫苗接种的男性建议接种疫苗;未接种、免疫缺陷患(包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者)及男性同性恋者，疫苗接种年龄为26岁。

　　在美国，年龄超过26岁者不建议接种疫苗。规范不建议孕妇接种HPV疫苗。有尖锐湿疣病史，宫颈细胞学、HPV检测结果异常及肛门生殖器癌不影响HPV疫苗接种。已接种HPV疫苗的女性在年龄超过21岁后应进行宫颈癌常规筛查。

　　避免性行为是预防生殖道HPV感染的最可靠方法。坚持并正确使用避孕套及限制性伴侣数量能降低HPV感染概率。

　　2.诊断

　　规范不建议对25岁以下女性检测HPV，且不推荐将3%～5%的醋酸试验用于临床检测HPV感染。HPV检测用于鉴别高危型HPV感染、宫颈癌筛查及异常宫颈细胞学的处理和随访。年龄25岁的女性或HPV感染女性的男性性伴侣不适合进行HPV检测。HPV检测也不适用于诊断尖锐湿疣或性传播疾病的筛查。3%～5%的醋酸试验结果并不影响临床处理，所以不推荐用于HPV感染的检测。

　　3.治疗

　　主要针对HPV感染所致的肉眼病变(如尖锐湿疣)和病理性癌前病变进行治疗。亚临床HPV感染多自然消退，所以并不建议行抗病毒治疗。HPV相关癌前病变的治疗应参考目前相关指南。

尖锐湿疣

　　约90%的尖锐湿疣见由低危型HPV6和HPV11感染引起的。除生殖器疣外，HPV6和HPV11也与结膜、鼻、口、咽部的湿疣相关。尖锐湿疣通常是无症状的，但由于疣体大小及部位不同，也可产生疼痛及瘙痒。尖锐湿疣通常表现为生殖道黏膜扁平、乳突状或带蒂的赘生物。尖锐湿疣可发生于尿道口、肛周皮肤、肛门、大小阴唇、阴道口、会阴、阴道壁、宫颈等部位。肛门尖锐湿疣主要发生于有肛交性行为的人群。

　　1.诊断

　　尖锐湿疣一般通过肉眼观察诊断。如果病变不典型(如色素沉着、坚硬、与皮下组织粘连、出血或溃疡)可行活检确诊。以下情况建议活检：

　　(1)诊断不明确;

　　(2)对标准治疗不敏感;

　　(3)治疗中病损加重。

　　2.治疗

　　与之前版本的规范相比较，这一版本规范有以下改变：尖锐湿疣可能在1年内自然消退，部分人群可以暂时不予治疗;提出咪喹莫特两种用药方案，并提出人体试验数据证实孕期应限制应用咪喹莫特，而动物实验则显示孕期应用低风险;孕期禁用鬼臼毒素;鬼臼毒素树脂不再作为治疗尖锐湿疣的推荐方法;液氮冷冻、手术治疗或80%～90%三氯醋酸(TCA)/二氯醋酸(BCA)溶液治疗宫颈尖锐湿疣。

　　治疗的目的主要是清除疣体和改善症状。治疗后，大部分患者疣体可消退。不予治疗，尖锐湿疣可能会自然消退，也可能保持不变或在数量、体积上增加。

　　(1)推荐方案

　　推荐治疗方案分为院内治疗与院外治疗。院外治疗包括0.5%鬼臼毒素溶液或胶体;咪喹莫特乳膏(3.75%、5%);15%茶多酚乳膏。院内治疗包括冷冻疗法(液氮或冷冻器);手术切除：切除、刮除、电切;80%～90%的三氯乙酸溶液或二氯乙酸溶液。

　　鬼臼毒素通过抗有丝分裂而导致疣体坏死。鬼臼毒素溶液(棉签蘸取)或鬼臼毒素凝胶(手指)涂抹湿疣，每日2次，连用3d后停药4d为1个疗程，必要时可用4个疗程。湿疣总面积不得超过10cm2，每天用量应限制在0.5mL。孕期禁用鬼臼毒素。

　　咪喹莫特刺激机体产生干扰素及其他细胞因子，增强局部免疫力。5%咪喹莫特乳膏睡前1次，每周3次，最多可用16周;3.75%咪喹莫特乳膏睡前1次，每天1次，最多可用16周。两种方案均需在用药后6～10h用肥皂水清洗。人体试验数据提出孕期应限制应用咪喹莫特，而动物实验则证实孕期应用低风险。

　　15%茶多酚乳膏均匀涂抹于湿疣处，每日3次(每个湿疣用0.5cm乳膏)，用药不能超过16周，用药后不能清洗，用药期间应避免性接触。因其安全性和有效性尚不明确，故不推荐HIV感染者、其他免疫缺陷者或单纯疱疹病毒(HSV)感染者应用此类药物。孕期应用茶多酚是否安全尚不明确。

　　冷冻疗法是通过温度介导细胞溶解来清除湿疣。

　　手术治疗虽易复发，但可以一次性清除大量疣体。当湿疣体积大或数量多时，手术治疗或二氧化碳(CO2)激光治疗效果最佳;对其他治疗反应差或尿道内的湿疣，上述疗法也有效。

　　TCA和BCA通过化学方法使蛋白凝固而破坏疣体。TCA扩散迅速，用药过多会破坏邻近组织。必要时TCA、BCA可以每周重复使用。

　　(2)其他治疗方案

　　包括鬼臼毒素树脂、病灶内应用干扰素、光疗和局部应用西多福韦。由于具有安全性良好的治疗方案，版规范提出鬼臼毒素树脂不再作为治疗尖锐湿疣的推荐方案。其他部位的治疗方案包括：

　　A尿道尖锐湿疣：液氮冷冻疗法或手术;

　　B阴道尖锐湿疣：液氮冷冻法或手术治疗或80%～90%TCA/BCA溶液;

　　C宫颈尖锐湿疣：液氮冷冻或手术治疗或80%～90%TCA/BCA溶液(外生性宫颈尖锐湿疣应行活检以排除高度鳞状上皮内病变(HSIL));

　　D肛门尖锐湿疣：液氮冷冻法或手术治疗或80%～90%TCA/BCA溶液治疗。

　　3.随访

　　大多数尖锐湿疣在治疗后的3个月内有效，但治疗后经常复发，尤其是在治疗后的前3个月。

　　4.性伴侣的管理

　　HPV通过性接触传播，故患者应告知性伴侣，但不推荐尖锐湿疣患者的性伴侣进行HPV检测。尖锐湿疣去除后病毒持续时间尚不明确，是否告知性伴侣尖锐湿疣既往史尚无建议。

　　5.特殊情况

　　(1)妊娠

　　孕期禁用鬼臼毒素、鬼臼毒素树脂和茶多酚。版规范指出咪喹莫特风险较低但尚缺乏大数据支持，尽管孕期可以去除尖锐湿疣，但妊娠结束前疗效可能不理想。

　　(2)HIV感染或其他免疫抑制状态

　　HIV感染或其他免疫抑制状态者较无HIV感染者更容易发生尖锐湿疣，治疗不敏感性与免疫功能正常者相似，且更容易复发。尚无数据证明需要对HIV感染者改变治疗方式。免疫抑制人群中更常出现鳞状细胞癌，应对可疑病例进行活检。

　　(3)HSIL

　　活检发现高度上皮内病变或肛门生殖道肿瘤时，应予转诊。

HPV感染相关癌前病变和癌变

　　高危型HPV持续感染对几乎所有宫颈癌及大部分外阴癌、阴道癌、肛门癌及口咽部癌的发生起重要作用。目前只有宫颈癌推荐进行常规筛查。

　　1.筛査方法

　　规范指出：

　　(1)不再建议所有女性每年都进行1次宫颈癌筛查;

　　(2)21～29岁的女性应每3年进行1次液基细胞学检査;30～65岁的女性应每3年进行1次液基细胞学检查或每5年进行1次细胞学与HPV的联合检査;

　　(3)所有医疗组织都不建议21岁前进行液基细胞学检查。

　　2.HPV检测在宫颈癌筛查中的应用

　　在美国，高危型HPV检测最常用于年齡25岁女性且细胞学结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)的分流。现与细胞学联合作为宫颈癌筛査手段以降低年龄≥30岁女性随访次数。HPV16/18检测也可用于细胞学与HPV结果不一致(细胞学阴性而HPV阳性)的分流。

　　规范指出高危型HPV检测未来可应用于首次宫颈癌筛查中，但目前尚无任何医疗机构或组织提出此类建议。但是近期发表的美国年宫颈癌筛査过渡期指南推荐将高危型HPV检测(CobasHPV)作为目前细胞学筛查或者细胞学联合高危型HPV检测的替代方案。

　　3.随访

　　如果细胞学检査结果异常，随访应遵循年美国阴道镜检査与宫颈病理学会(ASCCP)异常宫颈细胞学诊治指南专家共识。ASCCP指南重点为：

　　(1)由于治疗过度的潜在风险及患癌的低风险，所以对21～24岁检查结果为ASCUS或低度鳞状上皮内病变(LSIL)的女性治疗趋于保守，可12个月后复査细胞学检查。

　　(2)细胞学结果为ASCUS，12个月内都可重复细胞学检查(适用于所有年龄段女性)或回顾性HPV检测(适用于25岁及以上女性)。

　　(3)细胞学结果为ASCUS而HPV阴性者，建议3年内复查细胞学和HPV。

　　(4)细胞学结果正常而缺乏颈管内皮细胞者，不需重复细胞学检査。对于细胞学检查不满意而HPV检测为阴性者，需在2～4个月内重复细胞学检查。

　　(5)对于结果不一致者(细胞学结果异常而HPV检测为阴性)，HPV16/18检査可作为随访的选择。如果HPV16/18结果为阳性，应立即转诊阴道镜。如果检查结果为阴性，则可在一年内重复HPV及细胞学联合检查。

　　(6)对于检查结果为HSIL或LSIL者，应根据指南就诊于相关专家。

　　4.性伴侣管理

　　告知性伴侣高危型HPV感染病史能否获益目前仍不明确。相关信息请参考HPV感染指导。

　　5.特殊情况

　　(1)妊娠

　　妊娠女性与非妊娠女性筛査时间间隔相同，若出现异常结果应转诊。

　　(2)HIV感染

　　版规范强调了HIV感染者的筛査应在性行为开始1年内开始或在首诊HIV时行细胞学检查，6个月后复查。

　　(3)青少年

　　年龄21岁的女性进展为HSIL较年长者少，因此细胞学检查及HPV检测并不建议用于青少年。

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