郭军2014年黑色素瘤治疗最新进展与未
年6月ASCO大会在芝加哥如期而至。这次大会正值ASCO五十周年华诞，全球肿瘤学者共聚一堂，集中展示了人类在征服癌症的道路上所取得的辉煌进步。在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗PD-l抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其他多种恶性肿瘤的治疗模式。
因而，黑色素瘤的会场总是座无虚席。黑色素瘤这一十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎我们已经依稀看到扼住这条恶龙喉咙的一天即将到来。
一、免疫靶向治疗前景光明
1．抗PD-1单抗再续神话
年美国FDA批准了Ipilimumab（Ipi，抗CTLA4单抗）上市，这是近30年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1单抗和Ipi的作用机制类似但有所差别，T细胞表面CTLA-4与抗原提呈细胞（树突细胞）的B7配体结合，在抗原递呈阶段抑制T细胞的活化。而T细脆表面PDI与肿瘤细胞的PD-L1结合，则会导致T细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的抑制，从而使T细胞能够杀伤肿瘤细胞。
AntoniRibas教授报道了MK-（Pembrolizu.mab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型）治疗晚期黑色素瘤的一项大型Ⅱ期临床研究，这是黑色素瘤史上最大宗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共人组例患者，包含例既往未接受过Ipi(IPI-N)和例既往接受过Ipi(IPI-T)的患者，全组23%为初治患者。结果显示IPI-N组患者的ORR为40%（包括8%的完全缓解），IPI-T组患者为28%。中位PFS时间分别为24周及23周，有效患者的中位疗效持续时间未达到（6+~76+月），有望超过2年。目前中位OS时间未达到，1年OS率为71%。毒副作用耐受性良好，12%患者出现3/4级副作用，仅有4%患者因副作用停药。
F．StephenHodi教授报道了BMS-(Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆抗体IgG4型)的I期临床研究。这是目前抗PDI抗体治疗随访时间最长的一项研究。该研究共人组复发难治的黑色素瘤患者例，分别接受0.1、0.3、1、3和l0mg/kg，每2周重复治疗，无初治患者。全组有效率为32%，中位有效时间为22.9个月，3m/kg组的OR率达41%，全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及4l%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。结果还发现肿瘤表明PD-L1（+）与（-）的患者PFS时间分别为9.1个月及1.9个月，说明肿瘤表面PD-I.1(+)有可能作为使用抗PD-I抗体的疗效预测指标之一。
2．免疫靶向治疗的联合有可能更获益
MarioSznol教授对抗PD-I(Nivolumab)d单抗和抗CTLA-4单抗(Ipi)的联合治疗做了详尽报道。该研究为I期临床研究，分为5个剂量组。共入组患者53例，其中初治患者55%。结果显示总体有效率为42%．完全缓解17%，接近半数患者(42%)肿瘤缩小大于等于80%，1年及2年的OS率为82%及75%；
其中Niv1mg/kg和Ipi3mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解l8%，2年的OS率为88%，亚组分析显示BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3-4级的不良反应明显升高(62%)，23%的患者因为治疗副反应停药，l例患者出现治疗相关性死亡（结肠炎导致的多器官衰竭）。如何解决免疫靶向药物联合后毒副作用，仍需进一步探索。
3．疫苗研究终于有所突破
年的ASCO曾报道了肿瘤疫苗T-VEC（OPTiM）的初步疗效。今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。T-VEC为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒I型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌GM-CSF而增强免疫功能。
研究共人组进展期黑色素患者例，按2:1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组，初治患者27%。T-VEC的客观有效率为26%，其中11%获得CR，而单纯GM-CSF组客观有效率仅有60%。在ITT人群中，与GM-CSF相比，T-VEC延长OS时间4.4月，且耐受良好，无3级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长OS时间的黑色素瘤疫苗。
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