人类冠状病毒和其他呼吸道病毒中枢神经系统

薛月川彭小凡翻译刘志勇校对

摘要：上呼吸道呼吸道病毒感染人主要引起轻度疾病。但是，在脆弱的人群中，例如新生儿，婴儿，老年人和免疫力低下的人，这些机会病原体也会影响下呼吸道，导致更严重的疾病（例如肺炎）。呼吸道病毒也会加剧哮喘并导致各种类型的呼吸窘迫综合征。此外，由于它们能够快速适应并越过物种壁垒，因此其中一些病原体（例如甲型流感和SARS-CoV）偶尔会引起流行病或大流行，引起更严重的临床疾病和死亡率。几十年来，科学文献中报道的数据还表明，几种呼吸道病毒具有神经侵袭能力，因为它们可以从呼吸道传播到中枢神经系统（CNS）。然后，感染人CNS细胞的病毒可能引起不同类型的脑病，包括脑炎和长期神经系统疾病。像其他公认的神经侵入性人类病毒一样，呼吸道病毒可能由于宿主免疫反应方向错误而损坏中枢神经系统，而宿主免疫反应可能与易感个体的自身免疫（病毒引起的神经免疫病理学）和/或病毒复制直接相关，从而直接造成损害中枢神经系统细胞（病毒引起的神经病理学）。尚不清楚几种神经系统疾病的病因。机会性人类呼吸道病原体可能与这些病因尚不清楚的疾病的触发或加重有关。

关键字：人呼吸道病毒人冠状病毒呼吸道病毒感染；神经侵袭中枢神经系统感染；急慢性神经系统疾病；脑炎;脑病

简介

中枢神经系统（CNS）是复杂的细胞和分子相互作用的中枢器官，可维持生命并协调体内平衡。某些变化是由急性，持续性或潜伏性病毒感染引起的。几种病毒具有入侵CNS的能力，可以在其中感染，并在神经元内驻留。尽管罕见，但确实有发生了CNS的病毒感染。同时它们在临床实践中的发生率很难准确评估。例如，在病毒性脑炎涉及CNS（主要是疱疹病毒，虫媒病毒和肠病毒）的情况下，仅在人中的3至30例中可以检测到实际的病毒存在。考虑到所有类型的病毒感染，美国每年发生到例需要住院治疗的脑炎病例，相当于每年每感染者约6例病例。至于每种情况下的估计费用$和$，每年的总成本健康的评价是十五亿美元。由于与病人护理和治疗相关的费用，中枢神经系统病毒感染导致低收入/资源贫乏的国家出现相当多的发病率和残疾率。

在全世界非常普遍，呼吸道病毒感染是人类和动物健康的主要问题，带来了巨大的经济负担。这些呼吸道感染引起最常见的疾病，并在全世界人类发病率和死亡率的主要原因，引起公众健康是至关重要的问题，特别是儿童，老人和免疫受损的个体。病毒代表呼吸道中最流行的病原体。实际上，据估计，大约有种不同的病毒（包括流感病毒，冠状病毒，鼻病毒，腺病毒，间质肺病毒，例如人间质肺病毒A1，人呼吸道合胞病毒可以感染人的呼吸道。婴儿和儿童以及老年人代表了更多的弱势人群，其中病毒分别引起所有呼吸系统疾病的95％和40％。在各种呼吸道病毒中，每年全世界的人群中都不断传播着一些呼吸道病毒，它们与多种症状相关，从普通感冒到需要住院的更严重的问题。此外，除了众多“正规”的病毒，每年循环和数百万人感染，新的呼吸道病毒药物出现不时，引起病毒性流行病或更严重的症状相关传染病，例如神经系统疾病。当动物病毒库中的RNA病毒（如甲型流感），人类冠状病毒（如MERS-CoV和SARS-CoV或肝炎病毒）越过物种壁垒作为适应新环境和/或机会策略时，通常会发生这些特殊事件。这些人畜共患病可能在人类带来灾难性的后果和负担。

病毒是神经系统疾病的可能病因

沿呼吸道排列的上皮细胞是最早可以被呼吸道病毒感染的细胞。这些感染大多数是自限性的，可通过免疫清除病毒，而对临床的影响最小。另一方面，在更脆弱的人群中，病毒也可以到达下呼吸道，在这些地方引起更严重的疾病，例如支气管炎，肺炎，哮喘加重，慢性阻塞性肺病（COPD）和各种类型的严重呼吸窘迫综合征。除了所有这些呼吸问题之外，来自临床/医学界的越来越多的证据强烈表明，这些病毒是机会病原体，能够逃避免疫反应并引起更严重的呼吸道疾病，甚至传播到包括中枢神经系统在内的呼吸外器官。

像所有类型的病毒制剂一样，呼吸道病毒可能通过血源性或神经元逆行途径进入中枢神经系统。在第一个中，在周边给定病毒感染的神经元，并使用轴突运输机械来入侵CNS。在血源性途径中，病毒会感染位于脑室的脉络丛（CP）中的血脑屏障（BBB）的内皮细胞或血脑脊髓液屏障（BCSFB）的上皮细胞，或将作为向CNS传播的载体的白细胞。HIV，HSV，HCMV，肠道病毒如柯萨奇病毒B3，黄病毒，基孔肯雅病毒（CHIKV）和艾柯病毒30已经显示出都是通过血源性途径向中枢神经系统传播。呼吸道病毒如RSV8，流感A和B和肠病毒D68有时还会在血液中发现，它们具有神经侵袭性，因此可能使用血源性途径到达中枢神经系统。当他们通过呼吸道侵入人体宿主，同样的呼吸道病毒可以利用嗅觉神经通过嗅球拿到进入脑。在另一方面，这些病毒还可以使用其它外周神经，如三叉神经，其具有伤害性神经元细胞存在于鼻腔，或可选择地，迷走神经，它从脑干和支配呼吸道的不同器官，包括喉，气管和肺茎的感觉纤维。

尽管中枢神经系统似乎很难穿透病毒，但能够穿透的那些病原体可能会非常活跃地传播和复制，并可能诱发过度反应的先天免疫反应，这可能是毁灭性的。这种情况可能导致严重的脑膜炎和脑炎，可能致命，这取决于可能影响疾病严重程度的几种病毒和宿主因素（包括由于疾病或药物引起的免疫抑制）。

最近，Bookstaver和合作者制作的一篇非常有趣的手稿强调了准确解读流行病学和识别CNS感染的病因的困难。这些困难主要是由于整个疾病过程中症状的巨大差异，以及可能导致CNS感染的无数病毒。如他们的报告所述，这些作者强调病毒感染的临床症状通常是非特异性的，需要临床医生考虑各种鉴别诊断。脑膜炎（脑膜和脊髓的感染/发炎）会产生特征性症状：发烧，颈部僵硬，畏光和/或恐惧症。脑炎（脑部和周围组织的感染/炎症）可能仍未被诊断，因为症状可能是轻度的或不存在的。症状可能包括脑功能改变（精神状态改变，人格改变，行为或语言异常），运动障碍和局部神经系统症状，例如偏瘫，松弛性麻痹或感觉异常。病毒性脑膜炎和脑炎期间均可发生癫痫发作。此外，病毒性脑炎也可能难以与非病毒性脑病或与中枢神经系统外部发生的全身性病毒感染相关的脑病区分开。考虑到所有这些观察，因此必须坚持试图找出一个给定的神经系统疾病的特定病毒引起的，所以提前调查患者的病史非常重要性。

在人类中，很多种病毒可能会侵袭中枢神经系统，在中枢神经系统中，它们可以感染不同的驻留细胞（神经细胞和神经胶质细胞），并可能诱发或促成神经系统疾病，例如急性脑炎。良性至致命取决于病毒的嗜性，致病性以及其他病毒和患者特征。例如，在30年前，儿童脑炎的发病率两岁前高达16/，而到15岁时逐渐降低至1/。最近的数据表明，在美国，单纯疱疹病毒（HSV）占已确定的病毒性脑炎病例的50–75％，而水痘带状疱疹病毒（VZV），肠病毒和虫媒病毒是其他大多数病例的原因在一般人群中。其他几种病毒也可能引起短期神经系统问题。例如，狂犬病病毒，单纯疱疹和其他疱疹病毒（HHV），节肢动物传播的黄病毒，例如西尼罗河病毒（WNV），日本脑炎病毒（JEV），基孔肯雅病毒（CHIKV），寨卡病毒（ZIKV），α病毒，例如委内瑞拉，西部和东部马脑炎病毒和肠道病毒影响数百万个体全世界和有时与脑炎相关，脑膜炎和其它神经病症。中枢神经系统中病毒的存在还可能导致长期的神经系统疾病和/或后遗症。人类免疫缺陷病毒（HIV）诱导神经变性，这导致运动功能障碍和认知障碍。进行性多灶性白质脑病（PML）是脱髓鞘疾病与潜多瘤病毒JC（JCV）的再活化相关联。渐进热带痉挛性轻截瘫/HTLV-1相关的脊髓病（PTSP/HAM）是由人T淋巴细胞病毒（HTLV-1）引起的。麻疹病毒（MV）一种具有高度传染性常见的病毒，与发热性疾病，发烧，咳嗽和充血有关，以及典型的皮疹和Koplik斑点。在极少数情况下，儿童和青少年会发生严重的长期中枢神经系统疾病，例如感染后脑脊髓炎（PIE）或急性弥漫性脑脊髓炎（ADEM）。罕见但具破坏性的神经系统疾病的其他例子是麻疹包涵体脑炎（MIBE），大多数在免疫功能低下的患者中观察到，亚急性硬化性全脑炎（SSPE）在感染后6-10年出现。

但是，除了HIV以外，没有特定的病毒一直与特定的人类神经退行性疾病相关。在另一方面，不同的人疱疹病毒已被与阿尔茨海默氏病（AD），多发性硬化（MS）和其他类型的长期CNS疾病相关联。正如Majde准确地指出的那样，长期的神经退行性疾病可能代表了一种“即跑即走”的病理类型，因为某些症状是由与神经胶质细胞激活相关的先天免疫触发的。虫媒病毒感染后，还观察到不同形式的长期后遗症（认知缺陷和行为改变，记忆/学习减少，听力下降，神经肌肉预后/肌肉无力）。

进入21世纪将近二十年后，尽管临床微生物学取得了长足的进步，但中枢神经系统病毒感染的确切原因通常仍然未知。实际上，即使在检测病原体的能力方面进行了非常重要的技术改进，在至少一半的病例中仍无法进行识别。在所有报告的脑炎和其他脑病甚至神经退行性疾病病例中，呼吸道病毒可能是病因低估的一部分。

具有神经侵袭性和嗜神经性的呼吸道病毒：可能的相关神经病理学

呼吸道合胞病毒（RSV）感染，1岁之前的婴儿中约占70％，2岁之前的婴儿中约％，使其成为最常见的病原体。引起下呼吸道感染如全球婴儿细支气管炎和肺炎。最近的证据还表明，有关RSV严重的呼吸系统疾病也是免疫功能低下的成人患者频繁和该病毒还会存在神经侵袭性能。在过去的五十年中，许多临床病例将病毒与中枢神经系统疾病相关联。RSV已在患者（主要是婴儿）的脑脊液（CSF）中检测到，并与抽搐，惊厥和不同类型的脑病，包括共济失调和荷尔蒙的问题临床症状相关联。此外，现在已经知道，鼻内接种后，RSV能够感染小鼠肺中的感觉神经元，并从气道传播到中枢神经系统，并诱发长期后遗症，例如行为和认知障碍。

具有神经侵袭和神经毒力潜能的另一种高度流行的人类呼吸道病原体是人类偏肺病毒（hMPV）。它于21世纪初在荷兰发现，主要引起新生儿，婴儿和免疫功能低下的人的呼吸道疾病。在过去的二十年中，已经描述了偶发性高热惊厥，脑炎和脑病（与癫痫症状相关）的病例。在脑炎/脑病某些临床病例CNS内检测到病毒材料，但目前尚无任何动物模型的实验数据可帮助了解与hMPV神经侵袭和潜在神经毒力相关的潜在机制。

Hendra病毒（HeV）和Nipah病毒（NiV）都是Henipavirus属的高致病性人畜共患病成员，并且代表了年代末在澳大利亚和南亚发现的重要新兴病毒。它们是急性和严重的呼吸系统疾病在人类中，包括肺炎，肺水肿和坏死性肺泡炎与。尽管在基因组水平上非常相似，但两种病毒均会感染不同的中间动物宿主：在将障碍物种传播给人类之前，第一步是用于HeV的马，而对于NiV则是猪。在人类中，它可以导致不同类型的脑炎，如多种类型的CNS的驻留细胞（包括神经元）可感染。神经系统症状可包括神志不清，运动障碍，癫痫发作，高热性脑病综合征和意识水平降低。是否发生感染后仍不清楚。动物模型的使用表明，进入中枢神经系统的主要途径是嗅觉神经，而尼帕病毒可能在沙眼/绿猴的大脑不同区域持续存在。让人联想到在人类中发现的复发性和迟发性脑炎。

流感病毒分为四种类型：A，B，C和D。所有都是地方性病毒，其中A和B型最为流行，并引起流感综合征，其特征是发冷，发烧，头痛，喉咙痛和肌肉疼痛。他们负责影响3至5百万人，其中到0情况是致命的，每年季节性流行。自20世纪初以来，与所有重大流行病相关的甲型流行性感冒对人类健康构成了最大威胁。大多数流感病毒感染仍局限于上呼吸道，但部分可导致严重的情况下，可能会导致肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和涉及CNS并发症。几项研究已经表明，A型流感可以与脑炎，瑞氏综合征，热性惊厥，格林-巴利综合症，急性坏死性脑病和可能的急性播散性脑脊髓炎（ADEM）相关联。动物模型已经表明，即使用嗅觉路线或迷走神经，A型流感病毒可能进入中枢神经系统和改变海马和神经递质的调节，同时影响认知和行为的长期后遗症。甲型流感病毒还与发展帕金森氏病（PD）的风险有关，最近已证明它会加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），这使人联想到多发性硬化症（MS）复发已成为事实。与上呼吸道[的病毒感染（包括流感A）相关联的。

在考虑与潜在的神经入侵和神经毒力有关的人类呼吸道病原体时，另一个值得

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