感染会是阿尔茨海默病的ldquo元凶

原文作者：AlisonAbbott

一种边缘理论认为，大脑中的微生物与失智症发病有关。如今，研究人员开始认真对待这种理论。

2年前，免疫学家、医疗出版企业家LeslieNorins宣布出资万美元，奖励任何能够证明阿尔茨海默病是由细菌导致的科学家。

几十年来，失智症可能由感染引起的理论，一直在神经科学研究的边缘徘徊。大部分阿尔茨海默病研究人员在掌握了大量证据的基础上，都认为该病的罪魁祸首是大脑中名为淀粉样蛋白（amyloid）的黏附分子，这些分子能聚集成斑块，导致炎症，杀死神经元。

一些科学家认为，单纯疱疹病毒1（HSV1,图中显示在上皮细胞表面）一类的微生物或能引起一部分阿尔茨海默病。来源：SPL

Norins想要奖励那些能让感染理论更有说服力的研究。淀粉样蛋白假说已经成为“世俗认知殿堂的一种广为接受和支持的信仰了”，Norins说，“而那些确实研究过微生物、发表过论文的少数先锋者反而成了被嘲笑或无视的对象。"

这在很大程度上是因为，感染理论的早期支持者认为这种理论可以取代淀粉样蛋白假说。不过，一些最新研究确实提供了两种理论可以相容的有趣提示——感染可以通过诱导淀粉样蛋白斑块的产生，“种植”一部分阿尔茨海默病。

数据暗示了淀粉样蛋白在神经元中的一个新作用——淀粉样蛋白不仅只是个有毒的废产物，本身可能还有一个重要功能：帮助保护大脑不受感染。只不过年龄或遗传学因素会打破这个系统的平衡，把淀粉样蛋白从防御卫士变成捣蛋者。

这种观点提出了寻找潜在疗法的新路径。为了进一步验证该理论，科学家正在开发能更好地模拟阿尔茨海默病的动物模型。“我们非常严肃地看待这种理论。”伦敦大学学院的英国失智症研究所所长、神经科学家BartdeStrooper说。

斑块堵塞

淀粉样蛋白假说认为，阿尔茨海默病是因为一种黏附、可溶蛋白——β-淀粉样肽——在脑细胞空隙处堆积而导致的。这些肽从包埋在神经元膜内的另一种蛋白上切割下来。一旦能自由移动，它们就会聚集成更大的结构，如果无法被特殊的酶有效地清除，它们就会形成斑块。这些斑块会引发致命的级联反应：诱发神经炎症，产生大量名为tau缠结的黏性蛋白束。长时间面对这种损害，神经元便会死亡。

这种假说的批评者指出，许多没有阿尔茨海默病的人，其死后的大脑中也有斑块。他们还提到，为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的大量临床试验都失败了，那些疗法无一能减慢疾病的进展。支持淀粉样蛋白理论的研究人员反驳称，虽然个体间的斑块密度差异很大，但它们导致的tau缠结的密度却与病情轻重紧密相关。而临床试验之所以失败，他们认为可能是因为这些治疗开展得太迟了。

他们还有强有力的证据来支持他们的观点。阿尔茨海默病有一些罕见、侵袭性的形式会早发病——30-60岁之间——而且有家族史；这些病症是大脑中调控淀粉样蛋白产生过程和炎症的基因发生突变而引起的。大量的其他基因与更常见的晚发性阿尔茨海默病的风险有关。多个基因都编码包含淀粉样蛋白级联反应元素的蛋白，一些基因参与了固有免疫系统——固有免疫机制会迅速激活，预防病原体在体内扩散，但也会导致炎症。

感染病原体

有些研究人员希望能验证感染理论，他们已经在数千名阿尔茨海默病患者死后的大脑中搜寻过微生物，并在许多大脑中都找到了。“但这些研究只能证明相关性，对这些相关性的解释可能并不涉及任何机制。”deStrooper说。

英国曼彻斯特大学的生物物理学家RuthItzhaki在上世纪90年代报告了在阿尔茨海默病患者死后大脑内发现了单纯疱疹病毒1（HSV1）[1]，她对这些批评声感到愤怒。她相信微生物之所以在大脑中存在，一定是因为它们在那里发挥了作用；她和另外一些人认为，他们有很好的证据能证明病毒是导致阿尔茨海默病的一个关键。“我们大多数人都承认淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的一个非常重要的特征——但它并不是原因。”她说。

阿尔茨海默病患者的脑组织样本有时会携带微生物。来源：PatriceLatron/LookatSciences/SPL

研究人员提出了多个会导致阿尔茨海默病的微生物，包括三种人疱疹病毒和三种细菌：导致肺部感染的肺炎衣原体、莱姆病的病原体伯氏疏螺旋体，以及最新发现的导致牙龈炎的牙龈卟啉单胞菌。理论上，任何能侵入大脑的传染性病原体都有这种诱导发病的能力（不过，目前尚无有力证据证明导致新冠肺炎的新冠病毒具有这种能力。）

该领域的大部分团队都有一种偏爱的微生物，年的两篇论文研究了疱疹病毒的这种作用，吸引了广泛

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