抑制狂犬病病毒华中农大赵凌十六年不忘初

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年，一位妇人带着她被恶犬咬伤的孩子来到路易斯?巴斯德实验室的门口，苦苦哀求巴斯德救救她的孩子。巴斯德也因此给这个孩子注射了人类历史上的第一针狂犬病疫苗。此后的一百多年中，狂犬病疫苗取得了巨大的成功，也因此挽救了无数人的生命。但不幸的是，除了疫苗之外，一百年后的人类并没有其他手段来应对这种发病后死亡率接近%的可怕疾病。图片来源：GenomeBiology年9月1月，来自华中农业大学的赵凌教授带领团队在GenomeBiology发表了AnovelantivirallncRNA,EDAL,shieldsaTO-GlcNAcylationsitetopromoteEZH2lysosomaldegradation的论文[1]，报道了神经系统中一种名为EDAL的长非编码RNA(lncRNA)在包括狂犬病病毒在内的嗜神经病毒中的抑制作用，为狂犬病病发后的治疗带来了新的曙光。研究内容作为人类最重要的系统之一，我们的中枢神经系统（CNS）在病毒感染面前格外脆弱。包括新冠在内的新发病毒有一半以上能够感染神经系统，而且难以根除。但令人惊讶的是，这个脆弱的神经系统却拥有着种类繁多的lncRNA表达，人体中有超过40%的已知lncRNA是大脑特异性的。图片来源：GenomeBiology为了探究大脑中lncRNA多样性与病毒易感性之间的关系，作者对感染了狂犬病病毒的神经细胞和对照组细胞进行了RNA-seq，并筛选出个出现显著变化的lncRNA。通过对其中的6个进行克隆过表达，作者发现XLOC_在多种嗜神经病毒感染后都出现了显著上调，这种上调也仅仅在神经细胞系中出现。这证明XLOC_是一种病毒诱导的神经特异性lncRNA。更重要的是，过表达XLOC_能够有效阻止狂犬病病毒感染神经细胞。由于后续实验表明XLOC_能够结合EZH2并导致后者的降解，所以作者将其命名为EDAL(EZH2degradation-associatedlncRNA,EDAL)。图片来源：GenomeBiology为了进一步验证EDAL的功能，作者在N2a神经细胞中敲入与敲低了EDAL，并发现敲入与敲低EDAL分别降低与增加了狂犬病病毒滴度。在其他诸如水疱性口炎病毒（VSV）、单纯疱疹病毒(HSV-1)与生里基森林病毒（SFV）的嗜神经病毒中，作者也观测到了类似的现象。这些数据证明EDAL能有效阻止多种嗜神经病毒的复制。图片来源：GenomeBiology随后，作者对EDAL在狂犬病病毒中的作用进行了动物实验验证。感染携带EDAL基因的狂犬病病毒后，小鼠的存活率显著高于对照组小鼠，并在体重、临床评分、以及病毒拷贝等多项指标上出现了明显的改善。免疫组化染色也证明多个脑区中的狂犬病病毒P蛋白与CD45+细胞数都出现了明显的降低。这些数据进一步佐证了EDAL对狂犬病病毒的抑制作用。图片来源：GenomeBiology由于作者发现过表达EDAL的神经细胞中出现了组蛋白表观修饰标记H3K27me3的明显下调，作者进一步假设EDAL的抗病毒作用与表观遗传学调节有关。之后，作者顺藤摸瓜，找到了具有组蛋白甲基转移酶活性的EZH2(enhancerofzestehomolog2)在过表达EDAL后也出现了下调。通过敲低和敲入EDAL，作者证明EDAL可以通过控制EDAL的含量以控制H3K27me3标记的发生。由于EDAL不能改变EZH2在mRNA层面的表达，作者假设EDAL可能会直接导致EZH2的降解。为了验证这一猜想，作者使用MG和氯化铵分别抑制了具有蛋白降解活性的蛋白酶体与溶酶体，并发现在溶酶体的功能被抑制后，EDAL的过表达不再能促进EZH2的降解。免疫荧光染色则进一步证明了EZH2与溶酶体在位置上的重合。因此，这些数据表明EDAL是通过溶酶体促进EZH2降解来调节组蛋白的表观遗传学修饰。图片来源：GenomeBiology为了进一步研究EDAL上的哪一段序列是其抗病毒作用的关键，作者在分析EDAL的结构后将其分为了4个区域，并分别验证了它们对EZH2的降解作用。结果显示，只有EDAL-1能有效降低EZH2和H3K27me3的含量以及狂犬病病毒的复制。通过将EDAL-1中不同序列敲除，作者发现EDAL-1上位于98-之间一段长度为56碱基的序列可能是其抗病毒作用的关键。将这段序列转入其他lncRNA结构中后，作者也观测到了一样的抗病毒作用。由于此前有研究报道EZH2的磷酸化和O-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)修饰都能影响其稳定性。作者通过EZH2上磷酸化和O-GlcNAc修饰位点的突变将其一一排除，最后确定EDAL可以通过阻断EZH2的T上的O-GlcNAc修饰来促使其降解。图片来源：GenomeBiology最后，作者使用RNA-seq和ChIP-seq探究了EDAL导致的表观遗传学变化到底影响了什么蛋白的表达，并因此抑制了狂犬病病毒的复制。名为PCP4L1的蛋白在两种高通量测序中脱颖而出。过表达PCP4L1能够显著抑制狂犬病病毒的复制。且敲低该蛋白后，敲入EDAL不再能抑制狂犬病病毒复制。这些数据证明EDAL是通过上调PCP4L1来抑制狂犬病病毒的复制。研究意义：图片来源：GenomeBiology该研究通过精细的实验设计与大量的工作证明了EDAL作为一种lncRNA,能够通过其特定序列阻断EZH2的糖基化，并以此促进其降解。由于EZH2的降解导致的H3K27me3变化则会导致PCP4L1的上调，并最终达到抑制包括狂犬病病毒在内的多种嗜神经病毒的效果。与此同时，研究团队还确认了该机制中起关键作用的序列以及修饰位点，这对相应药物的设计也非常有帮助。除此之外，作为一个长度为68个氨基酸的肽段，PCP4L1是如何抑制嗜神经病毒的增殖？我们又能否从中获得一些可成药的抗病毒靶点？都值得更多的研究来解答。延伸阅读：本文的通讯作者，本硕都就读于华中农业大学的赵凌教授自年赴美攻读博士学位起就开始研究狂犬病病毒。一研究，就在这个相对小众的领域耕耘了16年。年回到母校后，赵凌教授带领团队在狂犬病领域先后发表多篇重要论文。图片来源：JournalofVirology年，赵凌教授就先后在病毒学顶级期刊JournalofVirology发表了题为ANovelRabiesVaccineExpressingCXCL13EnhancesHumoralImmunitybyRecruitingbothTFollicularHelperandGerminalCenterBCells[2]与OverexpressionofIL-7extendsthehumoralimmuneresponseinducedbyrabiesvaccination[3]的研究，提示我们如何进一步改善狂犬病疫苗的保护效果。这次发现狂犬病病毒的重要「开关」，是赵凌教授十六年来不忘初心最好的回报。也希望相关药物尽快投入到临床使用之中，造福更多受到狂犬病病毒威胁的人们。图片来源：站酷海洛Plus

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1.Sui,B.,etal.,AnovelantivirallncRNA,EDAL,shieldsaTO-GlcNAcylationsitetopromoteEZH2lysosomaldegradation.GenomeBiology,.21(1):p..

2.Wang,Z.,etal.,ANovelRabiesVaccineExpressingCXCL13EnhancesHumoralImmunitybyRecruitingbothTFollicularHelperandGerminalCenterBCells.JournalofVirology,.91(3):p.e-16.

3.Li,Y.,etal.,OverexpressionofInterleukin-7ExtendstheHumoralImmuneResponseInducedbyRabiesVaccination.JournalofVirology,.91(7):p.e-16.

题图来源：站酷海洛Plus

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